肝肾阴虚型视神经脊髓炎和多发性硬化患者血清补体及免疫球蛋白水平比较

王苏 樊永平 杨涛 万江龙

视神经脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)是一种中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，临床表现为严重的视神经炎和横贯性脊髓炎共存，病变部位较多发性硬化(multiple sclerosis，MS)局限，是不同于MS 的一种独立的疾病。NMO 由致病性的水通道蛋白4(aquaporin 4，AQP4)抗体-NMO-IgG 介导［1-2］，病灶血管周围可见活化补体和免疫球蛋白沉积［3］，MS则是以细胞免疫为主的自身免疫性疾病，不伴有免疫球蛋白及补体沉积。国外一些研究显示在NMO患者脑脊液及血清中补体水平存在异常，但结果不甚一致［4-5］。由于两种疾病临床表现相近，在中医病名及辨证分型上有共同之处，两者均可归属于中医“痿证”范畴，以肝肾阴虚型居多［6-7］。为排除中医证型间差异的可能，本研究选取肝肾阴虚型NMO、MS 患者，对其临床特点及血清补体、免疫球蛋白水平进行比较，进而分析两种疾病临床特点及发病机制的差异。

1 对象与方法

1.1 对象

本研究共观察2012年10月至2014年06月就诊于首都医科大学附属北京天坛医院中医科门诊的NMO 患者20 例，作为NMO 组;MS 患者10 例，为MS 组，并随机选取11 例健康志愿者作为对照组。其中NMO 组男性1 例，女性19 例，年龄19 ～60 岁，平均35.15 ±12.19 岁;MS 组男性2 例，女性8 例，年龄18 ～62 岁，平均38.11 ±16.63 岁;对照组男性2 例，女性9 例，年龄25 ～54 岁，平均33.36 ±9.55岁。三组患者年龄差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。NMO 与MS 两种疾病存在性别比例的差异，故两组不进行性别比较。20 例NMO 患者中，11 例进行了抗水通道蛋白4 抗体(NMO-IgG)检测，其中9 例阳性，2 例为阴性。

1.2 纳入标准

(1)NMO 患者均符合2006年Wingerchuk 等修订的诊断标准［8］，并经三甲医院神经内科专家确诊;(2)MS 患者参照2010年修订的Mcdonald 诊断标准［9］，亦由三甲医院神经内科专家确诊;(3)所有NMO 及MS 患者均处于缓解期;(4)NMO 组及MS组患者中医辨证分型属于肝肾阴虚型，中医证型诊断参考《实用中西医结合神经病学》［10］，由1 名中医主任医师确定。

1.3 实验方法

记录NMO 组及MS 组患者发病年龄、病程、复发次数，并进行扩展残疾量表评分(EDSS 评分)。三组患者均晨起空腹采集静脉血3.5 ml，采用免疫比浊法定量检测患者免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白M(IgM)、补体成分3(C3)以及补体成分4(C4)。

1.4 统计分析

统计分析软件使用SPSS 13.0，两组间均数比较采用t 检验，多组间均数比较采用方差分析，两两比较采用SNK 法，两变量间相关性采用典型相关分析，P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 NMO 组及MS 组患者临床特点

由表1可见，与MS 组患者比较，NMO 组患者的病程长、复发次数多，经t 检验，差异有统计学意义(P 值分别为0.048、0.004，均＜0.05)，其EDSS 评分较高、发病年龄较早，但差异无统计学意义(P 值分别为0.092、0.230，均＞0.05)。

表1 NMO、MS 患者临床发病年龄、病程、复发次数、EDSS 评分比较

2.2 血清补体(补体C3、C4)水平比较

NMO 组患者补体C3 与对照组比较显著降低(P=0.027 ＜0.05)，亦显著低于MS 组(P =0.004 ＜0.01)，而MS 组与对照组间无显著差异(P=0.476＞0.05)。经典型相关分析，NMO 患者补体C3 水平与发病年龄、病程、复发次数、EDSS 评分均无显著相关性，P 值分别为0.119、0.157、0.563、0.186。NMO组血清补体C4 水平略低于对照组，差异无统计学意义(P =0.146＞0.05)，但显著低于MS 组(P =0.001 ＜0.01)，MS 组与对照组间无显著差异(P =0.126＞0.05)。

表2 血清补体C3、C4 水平比较(g/L)

2.3 血清免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM)水平比较

NMO 组、MS 组患者的IgG、IgA、IgM 水平与对照组比较均无显著差异(P＞0.05)，NMO 组与MS组间亦无显著差异(P＞0.05)，见表3。

表3 血清IgG、IgA、IgM 水平比较(g/L)

3 讨论

NMO 最初被认为是MS 的一个临床亚型，两种疾病都与中枢神经系统的炎症、脱髓鞘病变有关，但两者在病理改变、临床特征及治疗上均存在显著差异［11-12］。近年来中医药对MS 的认识日渐完善，但对于NMO 尚无系统性研究。80%的MS 患者可归于中医“痿证”范畴，其次是“麻木不仁”、“视瞻昏渺”、“颤证”、“中风”、“头晕”等，病变部位在髓，病变脏腑主要在肾，证型以肾阴亏虚为主。根据NMO不同阶段临床表现主要将其归属于“暴盲”、“痿证”，两者常同时出现，病变部位在目和髓，与肝肾精血亏虚关系密切。肝肾同源，两种疾病均以肝肾阴虚为主，但有肝、肾偏重的不同。本研究发现肝肾阴虚型NMO 患者较肝肾阴虚型MS 患者的病程长、复发次数多，女性患者更多，其EDSS 评分较高、发病年龄较早，提示NMO 临床特征有别于MS，病情较重。

补体系统在固有免疫应答和适应性免疫应答中均发挥重要作用，补体激活是特异性体液免疫的主要效应机制，具有细胞毒作用、调理作用等。血清补体系统中C3 含量最高，达1200 mg/L，在三条补体激活途径中均起到了重要作用，而C4 主要参与补体经典激活途径［13］。在60% ～90%的NMO患者血清中可以检测到NMO-IgG［1-2］，临床及实验室研究均证实NMO-IgG 具有致病性，其主要致病机制为补体依赖性细胞毒作用。在小鼠脑内注射NMO-IgG 和补体会出现类似NMO 的临床和病理改变［14］，但在补体缺失的情况下则不能导致该病理变化［15］。补体系统的激活在星形胶质细胞死亡方面起到了关键性重要作用，补体介导的星形胶质细胞的死亡可能是中枢神经系统炎症反应的最初事件［16］。目前NMO 患者脑脊液及血清补体水平的研究相对较少。Kuroda 等［4］发现NMO 复发期患者脑脊液中C5a 水平升高，血清中C3a、C4a、C5a 水平无论缓解期还是复发期均无变化。Nóra Veszeli 等［5］对缓解期患者血清中的补体路径进行了系统研究发现，在经典和凝集素激活途径，补体活性均较对照组升高，而补体C3、B 因子水平较对照组显著下降，结果提示在缓解期虽然未见补体大量活化，但补体系统仍存在异常，旁路激活途径作用更大。本研究显示，NMO 组患者血清补体C3 水平显著低于MS 组及对照组，补体C4 水平亦较MS 组及对照组下降。20 例NMO 患者中6 例补体C3 低于正常范围，而MS 患者均无异常。NMO 患者补体水平C3水平的降低与疾病过程中补体激活、消耗有关，但其降低程度与发病年龄、病程、复发次数、EDSS 评分均无显著相关性。MS 患者补体水平与对照组无显著差异，提示在MS 发病过程中不涉及补体激活，再次证实其发病机制有别与NMO。

免疫球蛋白即抗体，能通过中合作用、激活补体、调理作用来调节免疫应答。在自身免疫性疾病中，针对自身的抗体会调动自身的补体系统和效应细胞发生反应，造成自身组织损伤［13］。NMO-IgG 作用靶点即中枢神经系统星形胶质细胞足突上的AQP4，由外周血中的B 细胞分泌。本研究未见NMO 患者血清免疫球蛋白水平有异常升高或降低，可能与缓解期抗体滴度下降及复发期消耗有关。MS 是自身反应性T 淋巴细胞引起的自身免疫性疾病，免疫球蛋白水平与健康对照组无显著差异。

总之，NMO 与MS 临床特点不同，血清免疫球蛋白水平无明显差异。部分NMO 患者缓解期仍存在血清补体水平明显降低，这对于鉴别NMO 与MS具有一定意义，提示两种疾病发病机制不同。

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