妊娠合并糖尿病的胰岛素应用

北京协和医院内分泌科 赵维纲

赵维纲 医学博士，北京协和医院内分泌科主任医师，教授，博士生导师。SFDA药审专家。自1990年于北京协和医院内分泌科工作至今。1995至1996年留学法国。主要研究领域包括：葡萄糖钳夹技术的建立与应用，胰岛素制剂药代、药动学，糖尿病监测、治疗新技术等糖尿病临床与基础研究。以课题负责人或课题副组长承担了国家十一五、十二五重大新药创制科技重大专项、北京市科委、北京市自然基金等多项课题。《中华临床营养杂志》总主编；《北京医学杂志》副总编辑。

妊娠合并糖尿病包涵多种情况：在糖尿病诊断之后妊娠者为糖尿病合并妊娠；在妊娠期间首次发生或发现的糖耐量减低或糖尿病称为妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)或妊娠期间的糖尿病。美国糖尿病协会(American Diabetes Association，ADA)《糖尿病医学诊疗标准》[1]指出，由于育龄期女性中肥胖和糖尿病的流行，使得孕妇中未被诊断的2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者数量显著增加，因此应依据非孕期糖尿病的诊断标准对首次产检的孕妇进行糖尿病筛查，将符合糖尿病诊断的孕妇诊为孕前糖尿病。妊娠合并糖尿病所带来的主要危害，是围产期母婴临床结局不良和死亡率增加，包括母亲发展为T2DM、胎儿在宫内发育异常、新生儿畸形、巨大儿(增加母婴在分娩时发生合并症与创伤的危险)和新生儿低血糖发生的风险增加等[2]。因此，对存在妊娠期间高血糖的妊娠合并糖尿病患者进行积极地血糖干预，具有十分重要的临床意义。

妊娠合并糖尿病的研究进展

妊娠期间特殊的生理改变及其对糖、脂代谢的影响，是导致既往无糖尿病的孕妇发生GDM、原有糖尿病患者病情加重的主要原因。与此同时，多种相关因素也参与妊娠合并糖尿病的发生、发展。我国的研究显示[3]，妊娠早期空腹血糖水平、甘油三酯水平、妊娠前体质指数(body mass index，BMI)、妊娠期间体重增加、糖尿病家族史、妊娠时年龄≥35岁等均为GDM发病的独立危险因素。Liu等[4]对中国人群妊娠期体重增加与GDM发生风险之间的关系进行了研究，结果发现，每周体重增加≥0.28kg可显著增加GDM的发生风险(OR 2.03，95%CI1.15～3.59)。另一项在巴西进行的横断面研究[5]共纳入240例妊娠期妇女，评价妊娠20～24周腰围对GDM的预测作用。结果显示，妊娠20～24周腰围86～88cm对GDM具有较好的预测作用，且妊娠前、妊娠期间的BMI也与GDM的发生显著相关。上述研究均提示在妊娠期除重视血糖、血脂水平外，对于体重管理也应贯穿整个妊娠期。

妊娠合并糖尿病所导致的妊娠期间高血糖会对母婴造成较大危害，严重影响母婴健康。一项为期10年的队列研究[6]共纳入47909例产妇，校正年龄、种族因素后发现，GDM患者心血管事件发生率均显著高于正常产妇。同时Cox比例风险模型统计显示，校正先兆子痫和肥胖因素后，GDM是因心血管事件住院的独立危险因素(HR 2.6，95%CI 2.3～3)。另一项纳入97968例产妇的研究[7]，平均随访时间11.2年，发现GDM患者产后总体肾脏疾病的发病率显著高于正常产妇。另一方面，研究显示胚胎发育期高血糖有明显致畸作用。普通产妇中胎儿先天畸形发生率为2.6%，1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)产妇中先天畸形发生率达8.8%，孕早期较高的糖化血红蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)水平与不良妊娠结局的发生密切相关[8]。丹麦一项前瞻性研究[9]对T1DM产妇的后代进行长期随访，监测其从出生至13～21岁的死亡率、住院率以及药物治疗情况。结果发现，较正常产妇的后代，T1DM产妇后代的死亡率、住院率以及总体用药情况均显著增加。

妊娠合并糖尿病的治疗时机与血糖控制目标

计划妊娠的糖尿病妇女，在糖尿病未得到满意控制之前应采取避孕措施。在受孕前严格控制血糖，加强血糖监测。餐前血糖水平控制在3.9～6.5mmol/L；餐后血糖控制在8.5mmol/L以下；HbA1c控制在7.0%以下(用胰岛素治疗者)，在避免低血糖的情况下尽量控制在6.5%以下。对于妊娠期间糖尿病应尽早进行诊断，在确诊后，应尽早按糖尿病合并妊娠的诊疗常规进行管理，1～2周就诊1次。血糖控制的目标是空腹、餐前或睡前血糖3.3～5.3mmol/L；餐后1h糖≤7.8mmol/L，或餐后2h血糖≤6.7mmol/L；HbA1c尽可能控制在6.0%以下[1]。糖尿病孕妇经饮食治疗3～5d后，测定24h的末梢血糖(血糖轮廓试验)，包括夜间血糖、三餐前30min及三餐后2h血糖及尿酮体。如果空腹或餐前血糖≥5.3mmol/L，或餐后2h血糖≥6.7mmol/L，或调整饮食后出现饥饿性酮症，增加热量摄入后血糖又超过妊娠期标准者，应及时加用胰岛素治疗[10]。

胰岛素治疗是控制妊娠合并糖尿病的最佳选择

胰岛素是大分子蛋白，不通过胎盘，妊娠期应用不会对胎儿造成不良影响。刘洪滨等[11]对比胰岛素加饮食控制与单纯饮食控制对糖代谢异常患者孕期指标的影响，发现妊娠期应用胰岛素不会对孕妇内源性胰岛素分泌造成远期影响。近年来，新型速效胰岛素类似物不断得到开发。速效胰岛素类似物比普通短效人胰岛素起效更快，可迅速达到药物最大作用，且维持作用时间短，在妊娠期餐前即刻应用能够有效控制孕妇餐后血糖，并减少下一餐前低血糖的发生风险，从而改善妊娠合并糖尿病患者的不良妊娠结局。一项在322例妊娠或者计划妊娠的T1DM患者中进行的随机对照研究[12]结果显示，速效胰岛素类似物门冬胰岛素与普通人胰岛素降低HbA1c的幅度相似，但是门冬胰岛素组的平均餐后血糖增幅要显著低于普通人胰岛素组。而且在该研究中，门冬胰岛素组孕妇严重低血糖事件、夜间严重低血糖事件的发生风险，较普通人胰岛素组孕妇均有降低趋势，风险降低分别为28%与52%。同时，该研究中门冬胰岛素组整体治疗满意度显著优于普通人胰岛素组(87.6±12.0 vs 83.4±15.3，P=0.031)。另一项为期1年的研究[13]共纳入2420例糖尿病患者，对门冬胰岛素的抗体反应进行分析评价。结果显示，门冬胰岛素能和普通人胰岛素一样被人体很好地耐受，且绝大部分糖尿病患者不产生特异性抗体。

胰岛素泵治疗是采用人工智能控制的胰岛素输入装置，通过持续皮下输注胰岛素的方式，最大程度模拟胰岛素的生理性分泌模式，从而更好地控制血糖。所以胰岛素泵治疗妊娠合并糖尿病有效、安全，可以作为孕期控糖的优化治疗手段。2014版《中国胰岛素泵治疗指南》[14]推荐，T1DM患者妊娠期胰岛素总量设定为基础和餐时剂量各50%。孕前0.6IU/kg，孕早期(1～3个月)0.7IU/kg，孕中期(4～6个月)0.8IU/kg，孕晚期(7～9个月)0.9IU/kg，足月妊娠(＞38孕周)1.0IU/kg。孕中期后，须选择其他安全部位置泵，如臀部上方、上臂外侧等。

结 语

妊娠合并糖尿病可能会对母婴造成不良影响，临床上对妊娠合并糖尿病的管理要把握治疗时机与血糖控制目标，进行及时有效地治疗。需要进行药物治疗时，应选择胰岛素。胰岛素种类和剂型多样，速效胰岛素类似物兼顾安全性和有效性，是治疗妊娠合并糖尿病的适宜选择。同时，在输注方式上，胰岛素泵治疗可更有效控制血糖，可以作为孕期控糖的优化治疗手段。

[1] American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes-2015[J]. Diabetes Care, 2015, 38(suppl 1)： s1-s89.

[2] 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2013年版)[J].中华医学杂志, 2014, 6(7)： 447-496.

[3] 王爽,杨慧霞.妊娠期糖尿病发病的危险因素分析[J].中华妇产科杂志, 2014, 49(5)： 321-324.

[4] Liu Z, Ao D, Yang H, et al. Gestational weight gain and risk of gestational diabetes mellitus among Chinese women[J]. Chin Med J(Engl), 2014, 127(7)： 1255-1260.

[5] Bolognani CV, de Sousa Moreira Reis LB, de Souza SS, et al. Waist circumference in predicting gestational diabetes mellitus[J]. J Matern Fetal Neonatal Med, 2014, 27(9)： 943-948.

[6] Kessous R, Shoham-Vardi I, Pariente G, et al. An association between gestational diabetes mellitus and long-term maternal cardiovascular morbidity[J]. Heart, 2013, 99(15)： 1118-1121.

[7] Beharier O, Shoham-Vardi I, Pariente G, et al. Gestational diabetes mellitus is a significant risk factor for long-term maternal renal disease[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2015, 100(4)： 1412-1416.

[8] Evers IM, de Valk HW, Visser GH. Risk of complications of pregnancy in women with type 1 diabetes： nationwide prospective study in the netherlands outcomes in type 1 diabetic pregnancies： a nationwide, population-based study[J]. Bri Med J, 2004, 328(7445)： 915-923.

[9] Knorr S, Stochholm K, Vlachova Z, et al. Multisystem morbidity and mortality in offspring of women with type 1 diabetes(the EPICOM Study)： a register-based prospective cohort study[J]. Diabetes Care, 2015, 38(5)： 821-826.

[10] 中华医学会妇产科学分会产科学组,中华医学会围产医学分会妊娠合并糖尿病协作组.妊娠合并糖尿病诊治指南(2014)[J].中华妇产科杂志, 2014, 49(8)： 561-569.

[11] 刘洪滨,杨慧霞,李辉,等.胰岛素治疗对妊娠并发糖代谢异常患者胰岛C肽释放的影响[J].中华围产医学杂志, 2001, 4( 4)： 195-198.

[12] Mathiesen ER, Kinsley B, Amiel SA, et al. Maternal glycemic control and hypoglycemia in type 1 diabetic pregnancy： a randomized trial of insulin aspart versus human insulin in 322 pregnant women[J]. Diabetes Care, 2007, 30(4)： 771-776.

[13] Lindholm A, Jensen LB, Home PD, et al. Immune responses to insulin aspart and biphasic insulin aspart in people with type 1 and type 2 diabetes[J]. Diabetes Care, 2002, 25(5)： 876-882.

[14] 中国医师协会内分泌代谢科医师分会,中华医学会内分泌学分会,中华医学会糖尿病学分会.中国胰岛素泵治疗指南(2014版). http：//www.idiabetes.com.cn/upfile/pdf/2014yidaosu.pdf, 2014-08-07.