从指南的变迁谈格列奈类药物在2型糖尿病的治疗地位

北京大学第三医院内分泌科 田勍 洪天配

洪天配 教授，主任医师。1991年毕业于北京大学医学部，获博士学位。现任北京大学第三医院内分泌科主任。兼任北京内分泌学会主委、中华医学会内分泌学分会副主任委员、中华医学会糖尿病学分会委员、中国医师协会内分泌代谢科医师分会总干事等。

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是一种慢性进展性疾病。随着社会经济的发展和生活水平的提高，T2DM的患病率在全球范围内逐年升高。有效控制餐后高血糖，不仅可以提高整体血糖控制水平，而且可能减少心脑血管事件的发生风险。格列奈类药物是一类新型胰岛素促泌剂，具有起效快、作用时间短、控制餐后高血糖效果好、低血糖风险小等特点。随着格列奈类药物相关研究的不断深入，临床应用经验的不断增多，其在T2DM治疗指南中的地位逐步提升。

中国T2DM患者餐后血糖管理现状

T2DM最基本的特征是慢性高血糖，主要病理生理学基础是胰岛素抵抗和(或)胰岛素分泌功能缺陷。一项研究显示，在我国新诊断的T2DM患者中，基础状态下胰岛素分泌下降68%，早时相胰岛素分泌下降82%[1]。另一项研究显示，在高血糖(包括糖尿病和糖尿病前期)的中国人群中，高达88%的患者存在餐后血糖升高，单纯餐后血糖升高的比例达49%，仅有12%表现为单纯空腹血糖升高[2]。上述研究提示，中国T2DM患者有其自身特点，相对于胰岛素抵抗而言，胰岛β细胞功能受损更明显，早时相胰岛素分泌缺失更显著，临床表型以餐后血糖升高为主。另一项针对上海地区人群餐后血糖的研究表明，新诊断的T2DM患者主要表现为餐后血糖的过度漂移，并且持续较长时间，同时伴有血糖尖峰时间的延迟。在轻、中度高血糖的患者中，特别是糖化血红蛋白(hemoglobin A 1c，HbA1c)＜7.5%时，餐后高血糖对HbA1c的贡献起主要作用，提示血糖越接近达标时，餐后血糖的控制越重要[3]。

人的一生中约2/3时间是处于餐后状态，因而餐后血糖升高水平通常代表了一天中血糖的最高点，这或许正是餐后血糖的重要性之所在。对于餐后高血糖的危害和控制餐后高血糖的重要意义，在学术界已经基本上达成共识。餐后高血糖具有慢性血糖增高和急性血糖波动的双重特点，因此，我们在临床上不仅要关注血糖增高的程度，还要注意慢性血糖增高的持续时间和单位时间内血糖波动的情况。

2007年，国际糖尿病联盟(International Diabetes Federation，IDF)发布了以循证医学证据为基础的《餐后血糖管理指南》[4]，建议运用更有力的措施控制餐后血糖来优化糖尿病管理，减少糖尿病并发症。这是全球首个餐后血糖管理指南，体现了餐后血糖在糖尿病诊疗中的重要性，是对餐后血糖管理认识的一个里程碑。2011年，IDF在2007年版指南的基础上进行了更新，系统总结了近年来最新的循证医学证据，从餐后高血糖的危害讲起，对降低餐后高血糖带来的益处、餐后高血糖的治疗策略、控制目标等方面进行了全面阐述，进一步强调了餐后血糖管理的重要性[5]。

自上世纪七、八十年代，国际上掀起了对于餐后高血糖的研究热潮，我国学者也从上世纪末开始探索餐后血糖对于国人的影响。《中国2型糖尿病防治指南(2007年版)》继续采用世界卫生组织(World Health Organization，WHO)1999年标准作为我国糖尿病诊断标准。该标准既重视空腹血糖，也重视负荷后2h血糖在诊断中的地位[6]。同时，我国开始了样本量更大的流行病学调查和临床研究，餐后血糖概念进入了快速发展期。2007～2008年对中国14个省共计46239例受试者进行流行病学调查，结果显示，在新诊断的成人糖尿病患者中，存在负荷后血糖升高者占81.2%，单纯口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test，OGTT)后2h血糖符合糖尿病诊断标准者占全部新诊断成人糖尿病患者的46.6%[7]。由于花费较高，试验过程较繁琐，故OGTT在我国并未被常规应用于临床筛查和体检中，以至于有相当一部分的餐后高血糖个体并未及时被发现。因此，我国学者建立了针对中国人群餐后高血糖的风险评分模型，以便及时识别餐后高血糖的个体[8]。

随着社会经济的飞速发展，我国国民的饮食结构也从传统的以碳水化合物为主，逐步发展到碳水化合物为主与西方饮食结构并存，而且餐后高血糖的控制现状不容乐观。已有研究显示，我国人群在食用米饭后的血糖变化明显高于欧洲人群[9]。中国DiaSTAGE研究显示，在接受口服降糖药(单药或联合)治疗3个月以上的9872例门诊T2DM患者中，餐后血糖控制状况不甚理想，餐后2h血糖≤10mmol/L的达标率仅为53.4%。

格列奈类药物发展简史

第一时相胰岛素分泌是维持正常血糖稳态所必需的，可降低肝糖输出，抑制脂肪分解，促进骨骼肌摄取和利用葡萄糖，并使胰高血糖素水平下降，从而保证餐后血糖不会过度升高。第一时相胰岛素分泌功能障碍是T2DM发生过程中的早期缺陷，可导致餐后高血糖和继发性高胰岛素血症[10]。尽早改善或模拟第一时相(或早时相)胰岛素分泌功能是糖尿病治疗的重要策略，可明显改善餐后血糖控制。在进餐时服用能快速刺激胰岛素分泌且作用时间短的药物，可促使患者进餐期间的胰岛素分泌模式恢复正常，从而获得良好的餐后血糖控制。因此，餐时血糖调节剂成为糖尿病治疗策略的一个发展方向，可使患者灵活地安排进餐时间，进餐服药，不进餐不服药。

磺脲类药物(sulfonylureas，SUs)是传统的胰岛素促泌剂，由于其磺脲基团与磺脲类受体1(sulphonylurea receptor 1，SUR1)结合慢、解离慢，使SUs不能很好地纠正早时相胰岛素分泌缺陷，故其降低餐后高血糖的疗效相对较差，同时低血糖发生率较高。为了克服SUs的不足，研究者们于1976年发现了氯茴苯酸(HB699)，其可通过与SUR1结合、关闭ATP敏感性K+通道而快速刺激胰岛素分泌，但其降糖能力较弱。进而，在1985年发现了AGEE388，这是一种候补研究的最佳结构，其降糖活性来自S-异构体，这就是最初格列奈类药物的前身。

格列奈类药物是一类非磺脲类的胰岛素促泌剂，其主要作用就是改善早时相的胰岛素分泌，从而达到降低餐后血糖的目的。格列奈类药物与SUs的作用机制相似，都是通过关闭胰岛β细胞膜上的ATP敏感性K+通道(SURl/Kir6.2)，抑制K+的外流，导致细胞膜去极化，从而开放电压依赖性的Ca2+通道，使胞外Ca2+大量进入细胞内，发挥促进胰岛素释放的作用。然而，两者又存在某些不同点，格列奈类药物与SUs在β细胞上的SURl作用位点和亲和力不同。与SUs相比，格列奈类药物具有“快开-快闭”的特性，可诱导餐时更快速且幅度更高的胰岛素分泌，导致更快的血糖下降，具有吸收快、起效快、作用时间短等药理学特点。其“快开”作用模拟健康人的胰岛素生理分泌模式，刺激胰岛素分泌的模式与食物引起的生理性早时相胰岛素分泌相似，可有效增强早时相胰岛素分泌，从而控制餐后血糖增高。另一方面，它的“快闭”作用，使其不会同时导致基础和(或)第二时相胰岛素分泌的升高，不增加胰岛素分泌总量，从而避免高胰岛素血症，减少低血糖风险。这种“快开-快闭”的特性，还可防止对β细胞的过度刺激，有一定的保护β细胞功能的作用[11]。

格列奈类药物主要包括瑞格列奈、那格列奈及米格列奈。适用人群主要是具有一定胰岛β细胞功能的T2DM患者，而胰岛β细胞衰竭严重者和1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)患者则不宜应用。

瑞格列奈是第一个在临床上用于治疗T2DM的格列奈类药物，于1997年获得美国食品和药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准上市，1998年获准在欧盟上市，并于2000年在我国上市。其为氨甲酰基苯甲酸类衍生物，口服后快速吸收，0～0.5h起效，达峰时间为0.75h，半衰期约1h，平均生物利用度60%，其代谢产物绝大部分经过胆汁进入消化道由粪便排出，其余部分(＜8%)经由肾脏排泄，仅0.1%以原型排出，一般4～6h体内药物几乎就完全被清除出体外，重复给药一般不会出现蓄积作用。因此，在肾功能不全的患者中亦可应用[12]。

那格列奈是继瑞格列奈之后第二个在临床上获得应用的格列奈类药物，于1999年在日本上市，2001年获得美国FDA批准上市，并于2003年在我国上市。那格列奈是一种苯丙氨酸衍生物，与血浆蛋白结合率高达98%，关闭ATP敏感性K+通道的时间比瑞格列奈快3倍，因而起效时间更快，作用消失亦更快。达峰时间0.5h，半衰期1.25h，主要通过肝脏细胞色素P450代谢，其代谢产物几乎无降糖活性，主要由肾脏清除，大部分由尿液排出[13]。

米格列奈是第三个格列奈类降糖药物，2004年率先在日本上市，并于2008年在我国上市。米格列奈是新型的琥珀酸衍生物，促进早时相胰岛素分泌的作用迅速，维持时间短，并且呈剂量依赖性。达峰时间0.23～0.28h，半衰期1.19～1.24h，作用快于瑞格列奈和那格列奈。米格列奈对胰岛β细胞ATP敏感性K+通道有更高的选择性，即使心肌受损后也不会影响心肌功能。因此，米格列奈比其他胰岛素促泌剂可能更适用于糖尿病合并冠心病患者[14]。米格列奈在体内极少量经过P450代谢，主要与葡萄糖醛酸结合而经肾脏排泄，与瑞格列奈和那格列奈相比，发生不良药物相互作用的风险低。

格列奈类药物在我国临床指南中的地位

尽管格列奈类药物已经上市多年，但是在国内外的指南或共识中其地位并不一致。造成一些国外指南对格列奈类药物提及较少的原因，考虑可能与下列因素有关：其有轻度到中度的低血糖风险，每日3次口服给药，会造成患者服用相对不方便。

与国外指南略有不同，格列奈类药物更为广泛地应用于中国T2DM患者的治疗。国家卫生和计划生育委员会2013年颁布的《糖尿病诊断与治疗质量控制标准》指出，以餐后高血糖为主时，可选择格列奈类药物治疗。为了便于进一步指导个体化用药治疗，2011年多位国内专家共同编写了《那格列奈临床应用中国专家共识》[13]，详细阐述了那格列奈的作用特点、降糖效果及安全性，对如何合理应用那格列奈提出了指导性建议。2012年发布的《中国成人2型糖尿病胰岛素促泌剂应用的专家共识》对于格列奈类药物的临床疗效、安全性、用药原则等亦进行了详细的说明。中华医学会糖尿病学分会(Chinese Diabetes Society，CDS)发布的《中国2型糖尿病防治指南(2007年版)》指出，在非超重患者中推荐格列奈类药物作为一线用药，在超重或肥胖患者中则可作为二线用药[6]。《中国2型糖尿病防治指南(2010年版)》修订为，包括格列奈类药物在内的胰岛素促泌剂，既可作为一线备选药物用于单药治疗，又可作为二线药物与联合二甲双胍治疗[15]。《中国2型糖尿病防治指南(2013年版)》继续推荐，格列奈类药物可作为一线备选药物或二线药物用于单药或联合二甲双胍治疗[16]。我国各种指南或专家共识做出上述推荐反映了如下事实：格列奈类药物是符合我国国情的理想的口服降糖药物之一，其在我国T2DM患者治疗中所处的地位，与中国T2DM人群的病理生理学和高血糖特点密不可分，并且具有基于我国T2DM人群的循证医学证据作为基础。

综上所述，在中国T2DM患者中，餐后高血糖的比例很高，且达标率较低。格列奈类药物是适合中国T2DM患者的一种降糖治疗策略，其降糖效果良好，低血糖风险相对较低。因此，在2013年版CDS指南中，格列奈类药物仍然被推荐作为一线备选或二线联合二甲双胍治疗，具有广阔的临床应用前景。

[1] 张俊清,董斌,郭晓蕙,等.不同糖耐量人群胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能减退的差异[J].中国糖尿病杂志, 2008, 16(2)： 68-71.

[2] Jia WP, Pang C, Chen L, et al. Epidemiological characteristics of diabetes mellitus and impaired glucose regulation in a Chinese adult population： the Shanghai Diabetes Studies, a cross-sectional 3-year follow-up study in Shanghai urban communities[J]. Diabetologia, 2007, 50(2)： 286-292.

[3] 周健,贾伟平,喻明,等.上海地区中国人餐后血糖状态的特征[J].中华医学杂志, 2006, 86(14)： 970-975.

[4] Ceriello A, Colagiuri S, Gerich J, et al. Guideline for management of postmeal glucose[J]. Nutr Metab Cardiovasc Dis, 2008, 18(4)： S17-33.

[5] International Diabetes Federation Guideline Development Group. Guideline for management of postmeal glucose in diabetes[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2014, 103(2)： 256-268.

[6] 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2007年版)[J].中华内分泌代谢杂志, 2008, 24(2)： 增录2a-1.

[7] Yang W, Lu J, Weng J, et al. Prevalence of diabetes among men and women in China[J]. N Engl J Med, 2010, 362(12)： 1090-1101.

[8] Fu Q, Sun M, Tang W, et al. A Chinese risk score model for identifying postprandial hyperglycemia without oral glucose tolerance test[J]. Diabetes Metab Res Rev, 2014, 30(4)： 284-290.

[9] Kataoka M, Venn BJ, Williams SM, et al. Glycaemic responses to glucose and rice in people of Chinese and European ethnicity[J]. Diabet Med, 2013, 30(3)： e101-107.

[10] 田勍,洪天配.胰岛素分泌功能缺陷的病理生理学与治疗对策[J].中国糖尿病杂志, 2012, 20(11)： 106-108.

[11] Konya H, Katsuno T, Tsunoda T, et al. Effects of combination therapy with mitiglinide and voglibose on postprandial plasma glucose in patients with type 2 diabetes mellitus[J]. Diabetes Metab Syndr Obes, 2013, 6： 317-325.

[12] 中华医学会内分泌学分会.中国成人2型糖尿病胰岛素促泌剂应用的专家共识[J].中华内分泌代谢杂志, 2012, 28(4)： 261-265.

[13] 宁光,陈璐璐,陈名道,等.那格列奈临床应用中国专家共识[J].中华内分泌代谢杂志, 2011, 27(5)： 增录5a-1-3.

[14] Sunaga Y, Gonoi T, Shibasaki T, et al. The effects of mitiglinide (KAD-1229), a new anti-diabetic drug, on ATP-sensitive K+ channels and insulin secretion： comparison with the sulfonylureas and nateglinide[J]. Eur J Pharmacol, 2001, 431(1)： 119-125.

[15] 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2010年版)[J].中国糖尿病杂志, 2012, 20(1)： S1-36.

[16] 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2013年版)[J].中华内分泌代谢杂志, 2014, 30(10)： 893-942.