门冬胰岛素30——中国2型糖尿病患者的理想选择

中国人民解放军第306医院 许樟荣

国际糖尿病联盟(international diabetes federation，IDF)发布最新数据显示[1]，2013年全球约有3.82亿糖尿病患者；到2035年，糖尿病患者数量将增加55%，患病人数将达到5.92亿。可见，糖尿病在全球范围内的流行趋势非常严峻。我国也是糖尿病流行的重灾区，最新数据显示[2]，中国成人的糖尿病患病率为11.6%，前期患病率是50.1%。我国目前约有1.139亿糖尿病患者及4.934亿糖尿病前期人群，已经成为全球糖尿病患病人数最多的国家。更令人堪忧的是，我国的2型糖尿病确诊率低(约50%)和血糖控制达标率较低，应用不同治疗方案的2型糖尿病患者糖化血红蛋白(Hemoglobin A 1c，HbA1c)的达标率(＜7.0%)仅为26.21%～36.12%[3]。专家预言，未来5到10年，我国将迎来糖尿病并发症的高发时期。为此，分析我国糖尿病的发病特点，探讨适合我国的糖尿病治疗策略，提高我国糖尿病的血糖控制达标率迫在眉睫。

我国2型糖尿病的患病特点分析

1. 餐后高血糖更显著

我国2型糖尿病患者餐后高血糖比例较高，在新诊断的糖尿病患者中，单纯餐后血糖升高者占近50%[4]。其中的原因主要包括以下几种。

1.1 碳水化合物摄入量较高

中西方的膳食结构存在很大差异，西方膳食的能量主要来源为蛋白质和脂肪，而中国膳食的能量来源以谷物为主，碳水化合物的摄入量较高。而在三大营养物质中，碳水化合物对餐后血糖的影响最大。研究表明[5]，食物中的蛋白质和脂肪分别有35%～60%和10%～15%转变成葡萄糖，而且速度非常缓慢；食物中的碳水化合物90%～100%转化成葡萄糖，餐后5～15min即可在血液中出现。因此，我国糖尿病患者餐后血糖更为常见，而西方则以空腹血糖升高为主。

1.2 胰岛β细胞功能更差，早相胰岛素分泌缺失更明显

中国新诊断2型糖尿病胰岛素分泌和胰岛素抵抗特点调查显示[6]，中国患者胰岛素分泌功能下降较胰岛素敏感性变化更为严重。而中国人群β细胞功能异常以早相胰岛素分泌减退为主[7]，早相胰岛素分泌缺失与餐后血糖升高直接相关。

2. 中国2型糖尿病患者起始胰岛素时血糖更差、起始时间较晚

我国多项大型临床研究基线资料证实，中国糖尿病患者起始胰岛素治疗时HbA1c水平多＞8%，并发症患病率高，如表1所示。

一项报道显示[10]，中国患者起始胰岛素时病程多超过6年，病程0～2年与3～5年的患者胰岛素应用比例为2.1%和7.1%，而在病程为6～10年及10年以上患者中则为20.4%和29.5%。当使用使用胰岛素治疗时，患者往往已连续多年血糖控制不佳。2011年公布的“2型糖尿病患者糖化血红蛋白控制状况调查报告”显示[11]，在口服药联合胰岛素治疗未达标的患者中，52%以上的患者是在确诊糖尿病5年后才起始胰岛素治疗。研究者称，患者血糖控制不佳，可能与起始胰岛素治疗的时间较晚有关。

结合中国2型糖尿病患者餐后血糖更高、起始胰岛素时血糖更差、起始时间较晚的特点，探讨适合中国的2型糖尿病治疗策略显得尤为重要。

适合中国2型糖尿病的治疗策略探讨

1. 降糖治疗应兼顾空腹和餐后血糖

关于空腹血糖和餐后血糖对HbA1c水平的贡献程度虽然尚存在一些争议，学者们一致认为，HbA1c越接近正常，餐后血糖对HbA1c贡献越大。一项队列研究中[12]，纳入290例2型糖尿病患者，通过对HbA1c进行分层分析结果显示，餐后血糖对全天血糖水平的贡献率主要取决于患者的平均血糖控制水平，HbA1c水平越接近正常，餐后血糖的贡献率越高。当HbA1c＜7.3%时，餐后血糖对总体高血糖的贡献率近70%，而当HbA1c在7.3%～8.4%范围内时，其贡献率大约为50%，如图1所示。在血糖控制更差的人群，空腹血糖的贡献率大于餐后血糖。

图1 餐后血糖对总体高血糖的贡献率

一项纳入中国台湾121例未使用胰岛素治疗的2型糖尿病患者的研究[13]，对患者进行动态血糖监测，并根据HbA1c的五分位水平分为5组(范围5.7%～12.7%)。结果显示，对于血糖控制良好的亚洲2型糖尿病患者(HbA1c最低五分位组)，餐后血糖对于总体高血糖和餐后4h高血糖的贡献率大于空腹血糖；而对于血糖控制差或很差(评价HbA1c达10.0%)的患者，餐后血糖与空腹血糖或餐前血糖同等重要。

餐后高血糖的危害同样也得到了多个研究的证实。大量的流行病学研究证实，餐后血糖的峰值与心血管事件发生及死亡的相关程度较空腹血糖高。DECODE研究表明[14]，无论空腹血糖水平如何，随着餐后血糖升高，死亡的危险度增加，但与此相反的结论并不成立，即在同一设定的餐后血糖水平下，空腹血糖并不是死亡危险度的决定因素。一项对505例2型糖尿病患者随访长达14年的前瞻性、纵向调查结果显示[15]，空腹血糖对心血管事件及全因死亡均无预测价值，而午餐后2h血糖和HbA1c在校正性别、年龄、糖尿病病程、体质指数、吸烟、收缩压、舒张压等因素后，仍均可独立预测心血管事件(分别HR 1.452，P=0.021和HR=1.732，P=0.004)和全因死亡(分别HR 1.846，P=0.001和HR=1.896，P=0.004)。

表1 大型研究中中国糖尿病患者起始胰岛素时的基线情况

因此，为了改善糖尿病的预后，在降低空腹血糖的同时，应注意降低餐后血糖。实际上，很多权威的糖尿病治疗指南，均认可餐后血糖达标的重要意义，CDS指南[4]推荐非空腹血糖目标值为≤10.0mmol/L，ADA指南[16]也推荐餐后血糖的峰值应＜10.0mmol/L。

2. 适时启动胰岛素治疗，保护残存的β细胞

众所周知，2型糖尿病是进展性疾病，随着β细胞功能的不断下降，血糖将越来越难以控制。不断攀升的血糖会对β细胞产生“糖毒性”，而糖毒性使β细胞储备的胰岛素耗竭，并使胰岛素敏感性下降。糖毒性是可逆的，通过补充外源性胰岛素，尽快使血糖减低，可使β细胞得到休息，进而使β细胞功能得到部分恢复，使疾病的进程得到逆转。

研究证实，在糖尿病早期给予短期胰岛素强化治疗，可以诱导出一个较长的“蜜月期”，期间患者通过饮食和运动治疗就可以维持血糖正常。我国翁建平教授牵头的一项多中心随机对照研究[17]，比较了在新诊断2型糖尿病患者中给予短期(2周)胰岛素强化治疗和短期口服降糖药治疗，患者胰岛β细胞功能和糖尿病缓解率的不同。结果发现，治疗后体现β细胞功能的Homa-β指数和急性胰岛素反应有明显的改进，胰岛素治疗组升高更明显。在所有得到缓解的患者中随访1年后，胰岛素组出现的急性胰岛素反应改善一直存在，但口服降糖药组急性胰岛素反应却出现明显下降。

2013年初，中华医学会内分泌学分会发布的《成人2型糖尿病胰岛素临床应用的中国专家共识》[18]中推荐，对于2型糖尿病患者而言，尽早启动胰岛素治疗能减轻胰岛β细胞的负荷，尽快纠正高血糖状态，迅速解除高糖毒性，改善胰岛抵抗，保护甚至逆转残存β细胞功能。《中国2型糖尿病防治指南(2013年版)》[4]推荐，新发2型糖尿病患者如有明显的高血糖症状(HbA1c＞9%或空腹血糖＞11.1mmol/L)、发生酮症或酮症酸中毒，可首选胰岛素治疗，并推荐进行胰岛素强化治疗；新诊断糖尿病患者与1型糖尿病鉴别困难时，可首选胰岛素治疗；2型糖尿病患者在生活方式和口服降糖药联合治疗的基础上，若血糖仍未达到控制目标(HbA1c≥7%)，即可开始口服药和胰岛素的联合治疗；在糖尿病治疗过程中(包括新诊断的2型糖尿病)，出现无明显诱因的体重显著下降时，应尽早使用胰岛素治疗。

门冬胰岛素30从起始到强化，全程兼顾空腹和餐后血糖

门冬胰岛素为速效胰岛素类似物，门冬胰岛素30是一种预混胰岛素类似物，含有30%的速效成分即门冬胰岛素，而70%为中效成分即鱼精蛋白门冬胰岛素，这样既可提供降低餐后血糖的速效胰岛素成分，也提供了降低空腹和基础血糖的中效胰岛素成分。而预混胰岛素类似物与预混人胰岛素相比，其速效部分起效时间更短，维持时间短，即快速起效，快速回落，更符合生理性胰岛素的分泌特征。

1. 使用灵活方便，适应征更广泛

门冬胰岛素30中的速效部分相比常规人胰岛素，注射后起效更迅速，可以餐前注射，进餐无需等待，使用更方便，患者依从性更好。

《中国2型糖尿病防治指南(2013年版)》[4]指出，起始胰岛素的治疗选择可选用基础胰岛素或预混胰岛素(包括预混人胰岛素和预混胰岛素类似物)，根据患者血糖水平，可选择每日1次或每日2次的注射方案；对于胰岛素强化治疗，可选用基础－餐时胰岛素或每日3次预混胰岛素类似物的注射方案。2型糖尿病随着病情的进展，需要不断调整胰岛素治疗方案，因此，在2型糖尿病其起始胰岛素治疗到强化胰岛素治疗的整个过程中，可以根据患者个体血糖控制的情况，选择预混胰岛素类似物——门冬胰岛素30每日1次、每日2次或每日3次注射。

值得一提的是门冬胰岛素30具有更广泛的适用人群，2011年产品说明书将适应人群更新为包括年龄≥10岁的儿童及青少年以及年龄≤75岁的老年人。

2. 全面降低空腹、餐后血糖及HbA1c，兼顾降糖治疗的有效性及安全性

门冬胰岛素30作为口服降糖药控制不佳患者的胰岛素起始治疗方案，能更好地改善餐后血糖水平，更全面地控制血糖，且不增加低血糖事件的发生风险。A1chieve研究观察了门冬胰岛素30在2型糖尿病临床治疗的安全性和疗效[19]，总体研究人群中包括8578例中国患者，既往曾用或未采用药物治疗，但血糖控制不佳，起始门冬胰岛素30治疗，随访24周。结果发现，总体人群的所有低血糖事件、重度低血糖事件、夜间低血糖事件发生率(次/人年)分别从基线时2.32、0.15、0.58下降至1.54、0.00、0.28(Fisher精确概率检验P<0.05、P<0.01、P<0.01)；基线时，总体研究人群的HbA1c为(9.5±2.3)%，治疗24周后下降至(7.0±1.0)%(P<0.01)；空腹和餐后2h血糖分别下降(3.5±3.6)mmol/L和(5.5±5.0)mmol/L(均P<0.01)；该研究的亚组人群，由预混人胰岛素转为门冬胰岛素30治疗，24周后发现，各类低血糖事件显著降低，HbA1c也显著下降，均P<0.01。该研究证实，血糖控制不佳的中国2型糖尿病患者，无论既往是否接受过口服降糖药治疗或胰岛素治疗，接受门冬胰岛素30治疗24周后耐受性和安全性良好，显著改善血糖控制。另一项国际开放性、非随机、非干预临床观察性试验——IMPROVETM研究也显示[20]，门冬胰岛素30起始治疗26周后，患者HbA1c、空腹血糖水平及重度低血糖事件发生率均显著降低，从而也证明了门冬胰岛素30在2型糖尿病患者起始治疗中对有效性和安全性的兼顾。

门冬胰岛素30每日3次注射的胰岛素强化治疗方案同样显示出良好的降糖有效性和安全性。国内由杨文英教授牵头的一项为期24周的多中心、随机、平行对照研究显示[21]，门冬胰岛素30每日2次或3次注射均可在2型糖尿病患者中直接起始胰岛素治疗。该研究共纳入321例未使用过胰岛素、血糖控制不佳的2型糖尿病患者，随机进入门冬胰岛素30每日2次或门冬胰岛素30每日3次治疗组，结果显示两组人群的HbA1c水平均获明显改善，门冬胰岛素30每日2次组平均下降2.48%±1.07%，门冬胰岛素30每日3次组平均下降2.81%±0.07%；而每日3次组较每日2次组的HbA1c下降更显著(-0.33%；P<0.01)；两组之间重度和轻度低血糖的发生率均无明显差异。从而提示门冬胰岛素30每日2次注射与每日3次注射均能够很好地降低HbA1c，每日3次注射并不增加低血糖的发生风险。

3. 经济优势

成本-效果分析也是衡量药物的一项重要因素，门冬胰岛素30同样具有一定的经济优势。一项门冬胰岛素30与口服降糖药治疗2型糖尿病的成本-效果分析研究中[22]，门冬胰岛素30组与其他两组口服药组(二甲双胍肠溶胶囊+格列美脲片+阿卡波糖片；甲双胍片+格列美脲片+瑞格列奈片)，总有效率无差异，但门冬胰岛素30组更节约成本。在一项评价应用预混人胰岛素的中国2型糖尿病患者转用双时相门冬胰岛素30的长期经济与健康结果的研究中[23]，根据患者从使用预混人胰岛素转用双时相门冬胰岛素30治疗26周后的临床数据，模拟终身结果，结果显示总直接医疗成本减少4485元，质量调整生命年(QALY)增加0.654年，这表明门冬胰岛素30具有显著的经济优势。

综上所述，基于中国2型糖尿病患者的患病特点，碳水化合物摄入量较高，胰岛β细胞功能更差，早相胰岛素分泌受损更严重，导致餐后高血糖更明显；起始胰岛素时血糖更差、起始时间较晚。为此，应根据患者的特点，重视降低餐后血糖，尽早起始胰岛素治疗，以尽早保护日渐衰竭的β细胞。门冬胰岛素30可以每日1次或每日2次注射起始治疗，也可以每日3次注射进行强化降糖，剂量调整灵活，可全面降低空腹及餐后血糖，降低HbA1c，且低血糖发生风险小，并有一定的经济优势，门冬胰岛素30是中国2型糖尿病患者治疗的理想选择。

[1] IDF Diabetes Atlas, 6th ed. International Diabetes Federation 2014.

[2] Xu Y, Wang L, He J, et al. Prevalence and control of diabetes in Chinese adults[J]. JAMA, 2013 Sep 4, 310(9): 948-959.

[3] Ji LN, Lu JM, Guo XH, et al. Glycemic control among patients in China with type 2 diabetes mellitus receiving oral drugs or injectables[J]. BMC Public Health, 2013, 13: 602.

[4] 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2013年版)[M].北京：北京大学医学出版社, 2014.

[5] Melo K. Aprenda a contar carboidratos.http://www.diabetes.org.br/apresentacoes/congresso_Paraibano/contcarb.php.

[6] 安雅莉,高妍,朱倩,等.中国新诊断2 型糖尿病胰岛素分泌和胰岛素抵抗特点调查[J].中华内分泌代谢杂志, 2008, 24(3): 256 -260.

[7] Pang C, Bao YQ, Wang C, et al. Relationship between the level of fasting plasma glucose and beta cell functions in Chinese with or without diabetes[J]. Chin Med J (Engl), 2008, 121(21): 2119-2123.

[8] 杨文英,高妍,刘国良,等.糖尿病患者接受双时相门冬胰岛素30治疗时的临床基线情况——IMPROVETM研究中国亚组结果[J].中国糖尿病杂志, 2009, 17(8): 附录.

[9] 潘长玉,纪立农,陆菊明,等.2型糖尿病患者起始地特胰岛素治疗时的临床基线情况SOLVETM国际研究中国亚组结果[J].中华内科杂志, 2012, 51(12): 957-961.

[10] http://diabetes.cmt.com.cn/detail/43601.html

[11] 2型糖尿病患者糖化血红蛋白控制状况调查报告.2011. http://www.cdschina.org/news_show.jsp?id=705.html

[12] Monnier L, Lapinski H, Colette C. Contributions of fasting and postprandial plasma glucose increments to the overall diurnal hyperglycemia of type 2 diabetic patients: variations with increasing levels of HbA(1c)[J]. Diabetes Care, 2003, 26(3): 881-885.

[13] Wang JS, Tu ST, Lee IT, et al. Contribution of postprandial glucose to excess hyperglycaemia in Asian type 2 diabetic patients using continuous glucose monitoring[J]. Diabetes Metab Res Rev, 2011, 27(1): 79-84.

[14] Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and American Diabetes Association diagnostic criteria. The DECODE study group. European Diabetes Epidemiology Group. Diabetes Epidemiology: Collaborative analysis Of Diagnostic criteria in Europe[J].Lancet, 1999 Aug 21, 354(9179): 617-621.

[15] Cavalot F, Pagliarino A, Valle M, et al. Postprandial blood glucose predicts cardiovascular events and all-cause mortality in type 2 diabetes in a 14-year follow-up: lessons from the San Luigi Gonzaga Diabetes Study[J]. Diabetes Care, 2011 Oct, 34(10): 2237-2243.

[16] American Diabetes Association.Standards of Medical Care in Diabetesd-2015[J]. Diabetes Care, 2015, 38(Suppl. 1): S4-S93.

[17] Jianping W, Yanbing L, Wen X, et al. Effect of intensive insulin therapy on βcell function and glycaemic control in patients with newly diagnosed type 2 diabetes: a multicentrer and omised parallel-group trial[J]. Lancet, 2008, 371: 1753-1760.

[18] 中华医学会内分泌学分会.成人2型糖尿病胰岛素临床应用的中国专家共识[J].中华内分泌代谢杂志, 2013, 29(1): 1-6.

[19] 杨文英,李玉秀,陈莉明,等.双时相门冬胰岛素30在中国人群中的临床应用——A1 chieve观察性研究结果[J],中华糖尿病杂志, 2012, 4(10): 607-612.

[20] Yang W, Gao Y, Liu G, et al. Biphasic insulin aspart 30 as insulin initiation or replacement therapy: the China cohort of the IMPROVE study[J]. Curr Med Res Opin, 2010, 26(1): 101-107.

[21] Yang W, Ji Q, Zhu D, et al. Biphasic insulin aspart 30 three times daily is more effective than a twice-daily regimen, without increasing hypoglycemia, in Chinese subjects with type 2 diabetes inadequately controlled on oral antidiabetes drugs[J]. Diabetes Care, 2008, 31(5): 852-856.

[22] 李晔萍,郭连宇.门冬胰岛素30与口服降糖药治疗2型糖尿病的成本-效果分析[J].中国药师, 2010, 13: 413-414.

[23] 吴晶,郑亚明.中国2型糖尿病患者应用双时相门冬胰岛素30与预混人胰岛素的成本效用分析[J].中国药学杂志, 2010, 14: 1116-1120.