什么胰岛素可以全程应用于2型糖尿病患者——门冬胰岛素30

汕头大学医学院第一附属医院内分泌科主任 林少达

林少达 教授、主任医师、硕士导师、博士后合作导师，中华糖尿病学会1型糖尿病学组委员，中华糖尿病学会糖尿病足与周围血管病变学组委员，广东省糖尿病防治研究中心汕头中心主任，广东省医学会糖尿病学分会 副主任委员，广东省健康管理学会内分泌代谢委员会副主任委员，广东省老年学会骨质疏松委员会副主任委员，广东省医师协会内分泌科医师分会常委，国际糖尿病联盟中国1型糖尿病项目执行负责人。Journal of Diabetes investigation审稿人，《中华临床医师杂志(电子版)》《中国糖尿病杂志》《药品评价》等杂志编委。承担国际、国家及省自然科学基金等项目十余项，国内外核心期刊发表论文100多篇，SCI收录20多篇。

2014年EASD阿尔伯特·雷诺 (Albert Renold) 奖获得者Steven Kahn博士指出：胰岛β细胞在2型糖尿病发病机制中具有重要作用。糖尿病是一种进行性疾病，β细胞功能的下降贯穿整个糖尿病的发生发展，患者β细胞功能随病程延长慢性进行性下降，并且在诊断数年后呈现快速下降的趋势[1]。Rhodes[2]进行的糖尿患者β细胞数量变化的研究结果显示，糖尿病患者β细胞数目减少的主要原因是凋亡增加，而不是增殖减少。一项研究以体质指数相当的非糖尿病人群为对照，分析了肥胖或非肥胖2 型糖尿病患者β细胞数量减少原因，结果显示2 型糖尿病患者的胰岛β细胞较非糖尿病人群数目显著减少，同时其胰岛β细胞凋亡发生率也显著高于正常人群，而两组间胰岛β细胞的再生和分化过程无显著差异[3]，提示胰岛β细胞凋亡增加，导致其数目减少在 2 型糖尿病患者胰岛功能衰竭中发挥了重要作用。因此，2型糖尿病患者的治疗也需要随自身胰岛素分泌不足而及时补充外源性胰岛素。

正如里程碑式的英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS)的结果所显示，血糖的控制对于2型糖尿病患者而言有着极为重要的临床意义[4]。美国糖尿病协会(ADA)对HbA1c水平与糖尿病相关风险的关系进行了估算，发现HbA1c每增加1%，糖尿病相关死亡风险增加25%，微血管并发症风险增加35%，致死性的和非致死性心肌梗死风险增加18%[5]。糖尿病控制与并发症试验(DCCT)、熊本(Kumamoto)、英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)等多项糖尿病临床研究已经证实，强化降糖治疗可有效降低患者血糖水平[4,6-10]。DCCT、Kumamoto和UKPDS研究结果也证实糖尿病早期患者及时进行严格的血糖控制会延缓糖尿病微血管病变的发生、发展[4,6,7]。同时，为期7年的DCCT-EDIC延长期研究和为期10年的UKPDS延长期研究UKPDS-80的结果说明强化降糖治疗可带来远期大血管获益[8,9]。此外，一项在新诊断2型糖尿病患者中进行的随机对照研究结果显示，胰岛素强化治疗可改善患者的β细胞功能[10]。上述研究结果提示胰岛素强化治疗有助于血糖达标，改善患者的β细胞功能，同时降低新诊断和短病程患者的后续血管并发症风险。而在具体的胰岛素治疗过程中，要根据患者β细胞功能及时调整治疗策略，以保证长期有效控制血糖达标。预混胰岛素，尤其是预混胰岛素类似物——门冬胰岛素30是中国糖尿病患者常用的胰岛素治疗方案，现就门冬胰岛素30在糖尿病患者全程治疗中的作用综述如下。

门冬胰岛素30在糖尿病患者起始胰岛素治疗中的应用

胰岛素起始治疗可选择基础胰岛素或预混胰岛素。由于预混胰岛素可兼顾空腹及餐后血糖，同时具有使用安全性较高、灵活方便等特点被多个国际糖尿病指南推荐为一线胰岛素治疗选择。2013年版《中国2型糖尿病防治指南》建议，每日1次基础胰岛素或每日1～2次预混胰岛素都可以作为两种口服降糖药物联合治疗控制血糖不达标患者的胰岛素起始治疗方案，将预混胰岛素推荐为口服降糖药治疗不达标患者胰岛素起始治疗的一线选择[11]。IDF(国际糖尿病联盟)《2012年全球糖尿病防治指南》建议起始胰岛素治疗可选用基础胰岛素(甘精胰岛素或者地特胰岛素)或每日1次或2次的预混胰岛素治疗[12]。美国临床内分泌医师协会/美国内分泌学院(AACE/ACE)《2015年糖尿病综合管理指南》建议基础胰岛素、预混胰岛素、基础加餐时胰岛素或餐时胰岛素方案中任一种均可作为胰岛素起始治疗[13]。

在预混胰岛素中，门冬胰岛素30是最常用、临床研究最多的预混胰岛素类似物剂型，多项临床研究证实了其疗效和安全性。门冬胰岛素30治疗可有效控制血糖，提高HbA1c达标率。一项在13个国家或地区进行的前瞻性、多种族、观察性研究—PRESENT研究共纳入21997例既往使用饮食控制、口服药物、胰岛素或者胰岛素联合口服药物治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者，入组后转换为门冬胰岛素30联合或不联合口服降糖药物治疗。治疗3个月和6个月时，患者HbA1c较基线分别显著降低1.33% 和1.81%，空腹血糖水平分别显著降低3.02mmol/L 和3.74mmol/L；HbA1c<7%的达标率分别为15.3%和27.7%，显著高于基线的4.8%，P<0.001。总体低血糖事件自基线时的5.4例每患者·年降低至2.2例每患者·年[14]。同时，在中国进行的亚组研究中，共纳入3697例未使用药物治疗、4754例使用口服降糖药物治疗、2392例使用胰岛素治疗和817例使用胰岛素联合口服降糖药治疗的2型糖尿病患者，入组后转为使用门冬胰岛素30联合或不联合口服降糖药治疗3个月后，平均HbA1c分别显著下降-2.24%±1.67%、-2.04%±1.57%、 -1.82±1.49%和-1.86±1.61%，平均空腹血糖水平分别显著下降-3.93±3.12mmol/L、 -3.51±2.55mmol/L、-2.9 9±2.9 3 m m o l/L和-3.38±3.16mmol/L，平均餐后血糖水平分别显著下降-7.09±4.92mmol/L、-6.51±4.02mmol/L、 -5.20±4.31mmol/L和-5.50±4.32mmol/L，P值均<0.001。各类患者HbA1c<7%的达标率分别自基线时的3.2%、4.2%、7.1%和8.3%显著提高至49.5%、51.8%、51.0%和48.3%。同时低血糖事件发生率较基线也显著降低[15]。另一项国际开放性、非随机、非干预临床观察性试验IMPROVE研究，在中国地区共纳入21729例转换为门冬胰岛素30治疗的糖尿病患者，其中32.3%的患者初始使用药物治疗，59.3%的患者从其他口服降糖药物治疗转换为门冬胰岛素30治疗，8.1%的患者从口服降糖药物联合胰岛素治疗转换为门冬胰岛素30治疗。转换为门冬胰岛素30治疗随访26周，患者平均HbA1c和空腹血糖水平分别较基线降低2.82%和5mmol/L。在各亚组中，平均HbA1c和空腹血糖水平在初始使用药物治疗的患者中分别降低3.27%和6.06mmol/L，在先前口服降糖药物治疗的患者中分别降低2.57%和4.54mmol/L，在先前口服降糖药物联合胰岛素治疗的患者中分别降低2.96%和3.51mmol/L， P值均＜0.05。各类患者中HbA1c＜7%的达标率为71.4%。严重低血糖发生率以及体重变化较基线无显著性差异[16]。2012年结束的A1chieve研究是在全球28个国家或地区进行的前瞻性、非干预性、观察性研究，入组 66276例既往使用或未使用胰岛素治疗的2型糖尿病患者，使用门冬胰岛素30治疗6个月，HbA1c水平降低2.1%，空腹血糖降低3.8mmol/L，餐后血糖降低达5.4mmol/L，同时患者血脂和血压也得到显著改善[17]。该研究在中国进行的亚组研究结果显示，8578例既往未治疗或单用OAD治疗的患者起始门冬胰岛素30、由预混人胰岛素改为门冬胰岛素30或由基础胰岛素[甘精胰岛素或中性鱼精蛋白锌(NPH)胰岛素]改为门冬胰岛素30治疗6个月，均显著改善血糖控制、提高HbA1c达标率，耐受性和安全性良好[18]。

门冬胰岛素30在临床使用中最常见的用法是每日2次，对于一些尚存留部分β细胞功能的患者而言，门冬胰岛素30每日1次也是可考虑的方案。一项为期28周的随机对照临床研究，纳入233例已使用二甲双胍>1000mg/d，单药或联合其他口服降糖药物治疗HbA1c≥8.0%且未使用过胰岛素治疗的2型糖尿病患者，患者入组后在启动胰岛素治疗前将二甲双胍加量至2550mg/d，然后随机起始5～6IU门冬胰岛素30早、晚餐前2次注射或10～12IU甘精胰岛素睡前一次注射治疗，根据血糖目标(80～110mg/dl)调节治疗剂量。研究结束时，门冬胰岛素30治疗组HbA1c水平显著低于甘精胰岛素治疗组(6.91%±1.17% vs 7.41%± 1.24%，P<0.01)。门冬胰岛素30治疗组HbA1c降低幅度更大(-2.79%±0.11% vs -2.36%±0.11%，P<0.01)，特别是在基线HbA1c>8.5%的患者中(-3.13%±1.63% vs -2.60%±1.50%，P<0.05)。同时，门冬胰岛素30治疗组比甘精胰岛素治疗组患者血糖达标率更高(HbA1c≤6.5%的患者：42% vs 28%，P<0.05；HbA1c<7.0%的患者：66% vs 40%，P<0.001)。虽然全部低血糖事件门冬胰岛素30组稍高于甘精胰岛素治疗组(3.4±6.6 vs 0.7±2.0，P<0.05)，试验过程中仅一例重度低血糖事件发生在甘精胰岛素治疗组，试验中无患者因低血糖事件推出试验[19]。

在一项纳入294例1型和2型糖尿病患者的随机对照研究中，患者被随机分入门冬胰岛素30或预混人胰岛素30组进行为期12周的开放标签治疗，评价两种胰岛素治疗方案的疗效及安全性。试验结束时，门冬胰岛素30较预混人胰岛素30治疗显著降低平均HbA1c水平0.01%(90%CI -0.14～0.12)。同时，门冬胰岛素30治疗组三餐餐时平均血糖增量显著低于预混人胰岛素30治疗组[-0.68(-1.20～-0.16)mmol/L；P<0.02]。另外，门冬胰岛素30治疗组早餐后、午餐前、晚餐后和睡前的血糖水平较预混人胰岛素30治疗组约降低1.0mmol/L(P<0.02-0.05)。研究中，门冬胰岛素30组低血糖事件数量仅为预混人胰岛素30治疗组的一半[20]。

门冬胰岛素30除了可采取每日2次的起始方案，对于一些尚存留部分β细胞功能的患者而言，门冬胰岛素30每日1次也是可考虑的方案。在我国进行的一项随机对照研究，选取餐后2h血糖≥13.9mmol/L的2型糖尿病患者64例，随机分为2组，治疗组早餐前一次皮下注射门冬胰岛素30，晚餐格列吡嗪和二甲双胍口服；对照组格列吡嗪和二甲双胍口服。治疗16周后，治疗组空腹、早餐后2h、午餐前、午餐后2h、晚餐后2h、睡前血糖共6个时点血糖控制效果均显著优于对照组(P<0.05)。治疗组较对照组HbAlc显著降低(P<0.05)[21]。在一项为期26周的多中心、开放标签、随机、达标治疗试验中，433例未使用过胰岛素治疗的患者随机分为门冬胰岛素30组和甘精胰岛素组，分别接受每日晚餐前1次注射门冬胰岛素30治疗或每日睡前1次注射门甘精胰岛素治疗，结果显示，门冬胰岛素30较甘精胰岛素每日一次治疗显著降低HbA1c水平(门冬胰岛素30–甘精胰岛素=-0.16%，95%CI -0.30～-0.02，P=0.029)，同时显著降低晚餐后血糖(门冬胰岛素30-甘精胰岛素=-0.52mmol/L，95%CI -1.02～-0.03，P=0.04)和睡前血糖(门冬胰岛素30-甘精胰岛素=-0.78mmol/L，95%CI -1.25～-0.31，P<0.01)。研究中低血糖发生次数低，各组分别共有3次主要低血糖事件[22]。

门冬胰岛素30对糖尿病患者的血脂也有改善作用。Holman等[23]进行的一项为期1年的多中心、开放标签、随机对照研究结果显示，2型糖尿病患者使用门冬胰岛素30治疗后空腹血脂改善明显，甘油三酯降低20%，总胆固醇下降5%，高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)升高9%。在另一项门冬胰岛素30和人胰岛素30的对照研究中，门冬胰岛素30较人胰岛素30显著降低2型糖尿病患者的餐后甘油三酯水平[24]。

门冬胰岛素30 1-2-3针全程控制血糖

全程控制血糖，就是在糖尿病病情进展过程中，根据胰岛素需求不断增加，调整胰岛素方案使血糖控制达标。更为先进的一代预混胰岛素类似物——门冬胰岛素30疗效强、起效快、安全性好，可全程应用治疗糖尿病，满足患者不同病程对胰岛素的需求。2006年发表的1-2-3研究，是一项为期48周的开放观察性研究，入组100例病程≥12个月，年龄≥18岁，经过至少3个月稳定的糖尿病治疗后，HbA1c仍然在7.5%～10.0%的2型糖尿病患者。该研究前16周，给予门冬胰岛素30每天1次晚餐前注射(QD)，根据患者自我监测的3次早餐前血糖的平均值，每隔3～4天调整晚餐前胰岛素剂量，使早餐前的空腹血糖水平(fasting blood glucose，FBG)达到80～110mg/dl。如第16周HbA1c仍大于6.5%的患者则将治疗调整为增加每人早餐前注射(BID)，并根据平均3d晚餐前血糖调整注射剂量。第32周，如果HbA1c大于6.5%的患者则给予门冬胰岛素30每日3次注射(TID)，增加午餐前1次注射，直至研究结束。1-2-3研究证实，对于血糖控制不佳的患者，通过增加注射次数这种简便的方法，可以获得良好的血糖控制。研究中门冬胰岛素30 QD、BID、TID分别使41%、70%、77%的患者达到了 HbA1c<7%[25]。2015年发表的一项在非洲4个国家进行的多中心、随机对照、开放标签、达标治疗研究，共纳入403例之前使用口服降糖药物治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者。评价基础-餐时胰岛素类似物治疗(basal-bolus)和门冬胰岛素30的1-2-3阶梯式强化治疗对患者HbA1c＜7.0%血糖达标率的影响。研究为期50周，在第14周、26周和38周末根据患者的HbA1c是否达到<7%进行阶梯式调整强化治疗方案。第14周末血糖不达标的患者，basal-bolus组在饮食量最多的餐前加用门冬胰岛素，门冬胰岛素30 1-2-3治疗组在早餐前增加一次注射，由每日1次改为每日2次注射。第26周末血糖不达标的患者，basal-bolus组在饮食量第2多的餐前再加用门冬胰岛素，门冬胰岛素30 1-2-3治疗组在午餐前增加一次注射，由每日2次改为每日3次注射。第38周末血糖不达标的患者，basal-bolus组在3餐前均注射门冬胰岛素，门冬胰岛素30 1-2-3治疗组继续每日3次注射，治疗剂量可以优化。研究结束时，两组患者HbA1c降低幅度无显著性差异，门冬胰岛素30的1-2-3治疗组患者HbA1c＜7.0%的达标率为44.9%，优于basal-bolus组的40.3%，两组总体低血糖事件无显著性差异[26]。可见，门冬胰岛素30 1-2-3方案较基础+预混胰岛素调整方案更加灵活、方便，满足全程治疗的需求。

门冬胰岛素30强化治疗临床使用指导于2009年在《国际临床实践杂志》发表，指南中对于医生如何在临床实践中如何灵活、安全、有效应用门冬胰岛素30起始及强化治疗给予了详细的推荐方案[28]。指南中根据临床医生的实践经验，对于门冬胰岛素30的使用给出了更多指导意见。包括当门冬胰岛素30每日1次注射剂量达到40～50IU时，可考虑转为每日2次注射；门冬胰岛素30每日3次注射，早、中、晚餐的剂量比例接近2:1:3，也可考虑33:17:50的比例。指南指出，门冬胰岛素30应用于胰岛素强化治疗较基础-餐时方案注射次数更少，且仅需一种胰岛素和一种注射装置，同时可减少多种胰岛素同时注射时可能发生的胰岛素种类混淆和剂量错误。糖尿病的全程治疗需要根据患者β细胞功能的变化及时调整胰岛素治疗方案，同时有效控制血糖是治疗糖尿病及其并发症的根本，合理应用胰岛素有助于血糖的全面达标，门冬胰岛素30的疗效和安全性已经得到证实，门冬胰岛素30的1-2-3针全程治疗，仅用一种胰岛素和一种注射装置，有助于提高患者的治疗依从性。同时，这种治疗方案可灵活方便实现从胰岛素起始到强化的全程治疗，这种长期应用的方便性更有利于血糖的长期达标。

[1] Bagust A, Beale S. Deteriorating beta-cell function in type 2 diabetes: a long-term model[J]. QJM, 2003, 96(4): 281-288.

[2] Rhodes CJ. Type 2 diabetes-a matter of beta-cell life and death[J]? Science, 2005, 307(5708): 380-384.

[3] Butler AE, Janson J, Bonner-Weir S, et al. Beta-cell deficit and increased beta-cell apoptosis in humans with type 2 diabetes[J]. Diabetes. 2003, 52(1):102-110.

[4] UKPDS Group. Intensive blood glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2diabetes (UKPDS 33)[J]. Lancet, 1998, 352(9131): 837-853.

[5] American Diabetes Association. Implications of theUnited Kingdom Prospective Diabetes Study[J]. Diabetes Care, 2003, 26 (Suppl. 1): S28-S32.

[6] Steffes M, Molitch M, Chavers B, et al. Sustained effect ofintensive treatment of type 1 diabetes mellitus on development and progression of diabetic nephropathy：the Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) study[J]. J Am Med Assoc, 2003, 290(16): 2159-2167.

[7] Shichiri M, Kishikawa H, Ohkubo Y, et al. Long-term results of the Kumamoto Study on optimal diabetes control in type 2 diabetic patients[J]. Diabetes Care, 2000, 23(Suppl 2): B21-29.

[8] Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY, et al. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes[J]. N Engl J Med, 2005, 353(25): 2643-2653.

[9] Chalmers J, Cooper ME. UKPDS and the legacy effect[J]. N Engl J Med, 200, 359(15): 1618-1620

[10] Li Y, Xu W, Liao Z, et al. Induction of long-term glycemic control in newly diagnosed type 2 diabetic patients is associated with improvement of beta-cell function[J]. Diabetes Care, 2004, 7(11): 2597-2602.

[11] 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2013年版)[J]. 中华糖尿病杂志, 2014, 6(7): 447-498.

[12] International Diabetes Federation. Global Guideline for Type 2 Diabetes (2012)[M].available at www.idf.org.

[13] Handelsman Y, Bloomgarden ZT, Grunberger G, et al. American association of clinical endocrinologists and american college of endocrinology - clinical practice guidelines for developing a diabetes mellitus comprehensive care plan - 2015[J]. Endocr Pract, 2015, 21(Suppl 1): 1-87.

[14] Khutsoane D, Sharma SK, Almustafa M, et al. Biphasic insulin aspart 30 treatment improves glycaemic control in patients with type 2 diabetes in a clinical practice setting: experience from the PRESENT study[J].Diabetes Obes Metab, 2008, 10(3): 212-222.

[15] Gao Y, Guo XH, Vaz JA, et al. Biphasic insulin aspart 30 treatment improves glycaemic control in patients with type 2 diabetes in a clinical practice setting: Chinese PRESENT study[J]. Diabetes ObesMetab, 2009, 11(1): 33-40.

[16] Yang W, Gao Y, Liu G, et al. Biphasic insulin aspart 30 as insulin initiation or replacement therapy: the China cohort of the IMPROVE study[J]. Curr Med Res Opin, 2010, 26(1): 101-107.

[17] Home P, Naggar NE, Khamseh M, et al. An observational noninterventional study of people with diabetes beginning or changed to insulin analogue therapy in non-Western countries: the A1chieve study[J]. Diabetes Res ClinPract, 2011, 94(3): 352-363.

[18] 杨文英,李玉秀,陈莉明,等.双时相门冬胰岛素30在中国人群中的临床应用—A1chieve观察性研究结果[J].中华糖尿病杂志, 2012, 4(10): 607-612.

[19] Raskin P, Allen E, Hollander P, et al. Initiating insulin therapy in type 2 Diabetes: a comparison of biphasic and basal insulin analogs.DiabetesCare[J]. 2005, 28(2): 260-265.

[20] Boehm BO, Home PD, Behrend C, et al. Premixed insulin aspart 30 vs premixed human insulin 30/70 twice daily: a randomized trial in Type 1 and Type 2 diabetic patients. Diabet Med[J]. 2002, 19(5): 393-399.

[21] 王安宁,叶小英,王峰,等.门冬胰岛素30联合口服降糖药治疗新发2型糖尿病疗效观察[J].中国实用医药, 2012, 33: 121-122.

[22] Strojek K, Bebakar WM, Khutsoane DT, et al. Once-daily initiation with biphasic insulin aspart 30 versus insulin glargine in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with oral drugs: an open-label, multinational RCT[J]. Curr Med Res Opin, 2009, 25(12): 2887-2894.

[23] Holman RR, Thorne KI, Farmer AJ, et al. Addition of biphasic, prandial, or basal insulin to oral therapy in type 2 diabetes[J]. N Engl J Med. 2007, 357(17): 1716-1730.

[24] Schmoelzer I, de Campo A, Pressl H, et al. Biphasic insulin aspart compared to biphasic human insulin reduces postprandial hyperlipidemia in patients with Type 2 diabetes.ExpClinEndocrinolDiabetes[J]. 2005, 113(3): 176-181.

[25] Garber AJ, Wahlen J, Wahl T, et al. Attainment of glycaemic goals in type 2 diabetes with once-, twice-, or thrice-daily dosing with biphasic insulin aspart 70/30 (The 1-2-3 study).Diabetes ObesMetab[J]. 2006, 8(1): 58-66.

[26] Malek R, Ajili F, Assaad-Khalil SH, et al. Similar glucose control with basal-bolus regimen of insulin detemir plus insulin aspart and thricedaily biphasic insulin aspart 30 in insulin-naive patients with type 2 diabetes: Results of a 50-week randomized clinical trial of stepwise insulin intensification[J]. Diabetes Metab, 2015, 41(3): 223-230.

[27] Unnikrishnan AG, Tibaldi J, Hadley-Brown M, et al. Practical guidance on intensification of insulin therapy with BIAsp 30: a consensus statement.Int J ClinPract[J]. 2009, 63(11): 1571-1577.