硒制剂在甲状腺疾病患者中的疗效和安全性评价

南京大学医学院附属鼓楼医院内分泌科 熊筱璐 毕艳

熊筱璐 医学硕士，鼓楼医院临床医师，师从朱大龙教授。近些年作为主要成员申请并参与包括国家自然科学基金在内的多项国家级科研项目，相关成果发表在Plos One、《中国公共卫生》等国内外期刊上，主要研究方向为内分泌及代谢性疾病。

引 言

硒属于一种半金属，1817年由瑞典化学家Berzelius首次发现，并以希腊传说中的月亮女神(Selene)为其命名[1]。1973年联合国卫生组织将硒列为人体必需的微量元素。随着对硒理化性质了解的深入，硒的生物学功效引发了国内外学者的关注。

硒在体内的主要活性形式是硒代半胱氨酸(Selenocysteine，Sec)。Sec是人体必需的第21种氨基酸，也是人体内唯一含有微量元素的氨基酸[2]。硒以Sec的形式掺入到多肽链中，合成以Sec为活性中心的蛋白质，称为含硒蛋白(Selenoproteins，SPs)[3,4]。动物体内的大部分硒以含硒酶和SPs 两种生物活性形式存在。含硒酶包括谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidases，GPx)、5-脱碘酶(分为I、II、III型3种等)、硫氧还蛋白还原酶(thioredoxin reductase，TrxR)、硒代磷酸合成酶(SPS)[5,6]。而已检测出的SPs有25种，研究较多为硒蛋白P、硒蛋白W[7]。硒、含硒酶以及SPs的重要性日益引起人们的重视。研究发现，硒的缺乏与多种疾病的发生密切相关，如克山病、肿瘤、哮喘、中风、出血性胰腺炎、HIV等病毒感染等[8-10]。

硒与甲状腺

硒在甲状腺组织中含量仅次于肝、肾，在甲状腺抗氧化过程中发挥了重要作用。体内合成甲状腺激素需要甲状腺过氧化物酶(thyroid peroxidase，TPOAb)在H2O2的存在下氧化碘为活性碘，继而碘化酪氨酸残基。在此过程中滤泡上皮细胞产生H2O2的浓度远大碘化过程的需要[11]，故有效抵御H2O2及活性氧中间产物的侵害对维护正常的甲状腺功能十分重要。在正常情况下，甲状腺氧化和抗氧化处于动态平衡，使甲状腺细胞免受氧化损伤，而这有赖于硒通过SPs来发挥上述保护效应，其中最重要的是GPx和TrxR[12,13]。GPx是哺乳动物体内发现的第一个含硒酶，1973年 Rotruck等首次证实Gpx的活性中心为Sec[14]。GPx作为抗氧化系统的重要组分，能特异性地催化还原型谷胱甘肽转化为氧化型谷胱甘肽，去除H2O2、脂质和磷脂过氧化物，从而保持细胞膜完整性，同时还能调控花生四烯酸等炎症因子的合成，控制炎症反应及氧化损伤[15]。因此，含硒的GPx家族在维持甲状腺抗氧化功能上起着至关重要的作用[16-19]。而TrxR对维持细胞内还原状态非常重要。研究证明，在烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)存在时，TrxR可清除H2O2和脂质过氧化物，其清除效率甚至高于GPx[20]。另外，硒蛋白P及W等与多种细胞功能有关，如转录因子的氧化还原甚至细胞解毒作用[21]。综上所述，一定浓度的硒有助于维持甲状腺细胞氧化还原系统的平衡，保护甲状腺细胞免受氧化损伤。

硒与甲状腺肿

体内硒含量不仅维持了甲状腺内的氧化平衡状态，对甲状腺体积大小也有着重要的影响[22]。临床研究发现，在硒碘缺乏地区，硒缺乏越严重，补碘改善甲状腺肿的收益越小[23]。故有学者认为，缺硒可能是另一个致甲状腺肿的因素，但就目前的研究结论不尽一致。

一项关于血硒、甲状腺体积及结节形成的相关性研究显示，血硒水平与甲状腺体积呈负相关，但是这项结果只限于女性及非碘缺乏人群。该研究还发现，低硒人群患多发性甲状腺结节的风险增加[22]。但Hashemipour等[24]对伊朗地区的670例甲状腺肿患者和1158例非甲状腺肿者进行研究，发现两组患者的尿碘水平无显著差异；其中108例2级以上甲状腺肿患者与111例非甲状腺肿患者相比，血硒水平亦无显著差异。上述临床研究结果的不一致可能与研究地区人种差异、血硒含量、碘含量等相关因素有关。基础研究方面，Contemp等[25]发现过量的硫氰酸盐作用于碘、硒缺乏的小鼠甲状腺可引起甲状腺组织的坏死，若在同时合并缺硒的条件下，甲状腺组织坏死程度将更重。他们分析认为，缺硒不仅增加甲状腺组织对缺碘、硫氰酸盐负荷的敏感性，还可能进一步通过诱导肿瘤生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)增强炎性反应，促进甲状腺组织的纤维化，导致甲状腺功能减退[25]。而这与Khrle等[19]的动物研究的结果一致。

综上所述，甲状腺肿的发病是多因素共同作用的结果，单纯缺碘不能完全阐明甲状腺肿的流行现象。临床研究和基础研究均初步显示，缺硒可加重甲状腺肿的病理生理过程。另外，在具体在治疗过程中，补硒治疗必须在充分补碘后进行，否则补硒后甲状腺组织中DIO酶活性升高，将加重碘的缺乏导致病情加重[26]。

硒与自身免疫性甲状腺病

自身免疫性甲状腺炎(autoimmune thyroiditis，AITD)包括桥本甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis，HT)、萎缩性甲状腺炎、产后甲状腺炎等，其特征性改变是甲状腺内淋巴细胞的浸润，TPOAb和/或甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody，TgAb)水平升高。现有基础和临床研究资料证实，硒与AITD的发生发展有关，补充具有抗氧化作用的硒元素成为治疗AITD的新切入点。

Gartner等[27]对70例用左旋T4(L-T4)替代治疗的女性AITD患者进行研究，随访3个月后，给予硒200μg/d的36例治疗组患者TPOAb平均水平下降了36%，其中9例血TPOAb完全正常，而停止补硒3～6月后患者体内抗体水平将上升至初始水平。这是首例关于硒治疗AITD的前瞻性、安慰剂、对照的临床试验。与之相类似，Nacamulli等[28]得出了类似的实验结果。纳入4项临床研究的Meta分析结果则显示，缺硒可以加重AITD，补硒治疗则可通过降低血中TPOAb含量减轻病情[29]。然而，近年来的研究也有不一致的结果。Mazokopakis等[30]对奥地利18例AITD患者予以硒200μg/d治疗，3个月后血TPOAb水平无明显变化。最新研究结果表明，硒对于高水平TPOAb有明显降低作用，而对于低水平TPOAb作用不明显。关于硒制剂的临床应用，需进一步研究考虑的问题是，硒治疗AITD剂量的选取、起始使用硒制剂时体内抗体滴度水平的调定以及合适的补硒时间周期的制定。

硒与弥漫性毒性甲状腺肿

目前认为，促甲状腺激素受体抗体模拟甲状腺激素受体作用于甲状腺激素受体导致甲状腺激素的合成是弥漫性毒性甲状腺肿(Graves' disease，GD)发病的主要机制。现有研究发现，体内硒含量可影响GD的预后，低硒将加重GD患者的病情。Bacic-Vrca等[31]给予56例GD患者甲巯咪唑(MMI)联合硒制剂治疗，发现与另一组单用MMI治疗的GD患者相比，甲状腺功能恢复速度较快。Wertenbruch等[32]对83例GD患者的研究发现，虽然GD非缓解组和缓解组间的血硒水平无统计学差异，但前者的TRAb水平明显高于后者。另外，他们还发现，缓解组中的部分患者血硒浓度均>120g/L，提示一定浓度的硒可能影响GD的转归。这是因为当体内硒缺乏时，甲状腺组织中氧化系统与抗氧化系统失衡，导致甲状腺组织损伤。另有观点认为，T淋巴细胞亚型Th1与Th2失衡是GD的发生另一可能机制。Chang等[33]通过给予糖尿病大鼠含硒饮食证实其可调节Th1/Th2比例，一定浓度范围内的硒可以减少Th1产生的炎性介质，增加Th2分泌的炎性因子。因此，上述这种硒对Th1/Th2平衡的调节作用可能是其影响GD预后的机制。

近日，已有基于硒结构的抗甲状腺药物问世。此类药物可以模拟硒本身的结构，特异性的阻抗甲状腺抗体的表达。而硒以其在甲状腺组织中独特的作用机制让研究出新型低不良反应的抗甲亢药物具备可能性[34,35]。

硒与甲状腺癌

甲状腺癌作为最常见的内分泌系统恶性肿瘤，已成为发病率增长最快的肿瘤种类。目前，多项流行病学证据显示，硒与甲状腺癌的发生存在相关性[36,37]。最新研究还表明，硒的摄入量与甲状腺癌的死亡率呈负相关[36]。

早期临床研究中发现，血硒水平降低与甲状腺癌的发病率的升高有关。Kucharzewski等[38]研究发现，在甲状腺癌患者的甲状腺组织中，硒水平明显低于健康人群和患其他种类甲状腺疾病的患者；Glattre等[39]发现在甲状腺癌病人患者中的平均血硒含量偏低，继而通过回归分析发现，硒对甲状腺癌的发生具有一定的保护作用。另有研究发现，不同种类的SPs表达异常与甲状腺癌组织类型有关，如DIO和硒蛋白P的活性在甲状腺髓样癌中含量低于滤泡上皮细胞癌[40]。而在甲状腺癌组织中，不同种类的SPs的表达水平各异，如GPx3编码基因通常成表达下调，而TrxR、硒蛋白15编码基因则过度激活[19]。由此推断，SPs在不同类型甲状腺癌中的异质性表达，参与了甲状腺癌的形成和发展，但就目前的研究结果，其机制尚不明确[41]。基于动物模型研究结果显示，硒抑制甲状腺肿瘤细胞增殖的可能机制总结如下：①SPs可以提高机体对氧化损伤的防御解毒能力，抑制致癌基因的突变，而抑癌基因的突变则被认为是肿瘤发生的起始原因[42]；②SPs可以激活免疫细胞，促进T淋巴细胞、NK细胞及巨噬细胞等淋巴细胞的增殖和IL-1等在内的细胞因子的表达，提高机体对细胞、病毒感染的免疫能力，抑制肿瘤的形成[36]；③而对已形成的肿瘤细胞，SPs可以干扰其增殖周期及凋亡过程，影响肿瘤细胞的细胞生化和代谢过程[37]。综上所述，SPs可使甲状腺癌发病危险性降低。

虽然现有充足的证据证明，硒可以抑制甲状腺癌细胞，但是尚无直接表明补充硒元素可以降低甲状腺癌的发生率。因此，多数学者并不主张补硒治疗甲状腺癌[39,41]。

硒的摄入与安全

1. 硒的食物来源和摄入

硒通过植物进入食物链，随土壤含量的变化而波动，因此，世界各地的土壤硒含量皆不相同。不同地区、不同种类的食物含硒量差别较大。一般来说，肉类、乳制品和海产品的硒含量高于谷物、水果以及蔬菜，但其含量一般不超过1.5μg/g。动物制品的硒含量(约0.4～1.5μg/g)比植物高；一般谷类的硒含量范围可在0.1～0.8μg/g；在海洋生物中，硒类的含量也比植物多，但由于鱼类(尤其是体内含汞的鱼类)会形成汞─硒复合体，造成对硒的生物利用性极低，故虽然硒在鱼类的含量多但对于鱼类本身的利用性极低。而饮水中提供的硒摄取量十分有限，除非水流经含硒量高的土壤地区才可能有较高的含量。而一般饮食中硒的形式取决于动植物食品的组合，因此，导致世界范围内个体硒摄入量差距极大。欧洲食品安全局多次就不同方式补硒的有效性和安全性进行评估，其结论是包括我国在内，澳洲和欧洲部分地区均存在硒摄入不足的状况。2002年的全国营养调查则显示，我国城市和农村日均硒摄入量分别为 46.5μg和37.4μg，远低于国际上和我国所推荐硒的日摄入量。因此，就国内国外的调查结果表明现阶段部分地区居民存在硒摄入不足的问题。

2. 硒的安全性

用于补充硒的物质主要分为无机硒和有机硒两大类。就其有效性而言，有机硒(如富硒酵母、硒代半胱氨酸、硒蛋氨酸等)因其吸收率、生物学利用度远高于无机硒(如亚硒酸钠)而被临床中广泛应用[43]；就其毒性而言，一般认为无机硒的毒性强于有机硒，而有较高生物利用率的硒蛋氨酸的毒性则相对较低。因为硒的营养剂量和毒性剂量范围比较窄，有关于硒摄入量，各国的标准不一致。美国推荐的标准是55μg/d，英国的标准则为男性75μg/d，女性60μg/d[44]。中国营养学会推荐，正常成人摄入的硒剂量为50～250μg/d[45]。

硒摄入过量可发生硒中毒，多数发生在以下两类人群：一是长期接触过多化合物的职业者；二是生活在土壤、水源、食物中含硒过量地区的人群，如湖北恩施市因土壤中含硒高，有过人群硒中毒的暴发性流行的报道[19]。一般认为，硒的不良反应发生最低剂量为910μg，而硒中毒的严重程度与所摄取的硒含量成正比，其症状包含呕吐、疲劳、腹泻、头发与指甲损坏等，严重过量会导致肝硬化, 肺水肿甚至死亡。而正常的硒摄入(按照规定剂量)不会造成上述毒副作用不良反应。但也有研究表明，长期低剂量补硒治疗(随访时间7年或7年以上)，患2型糖尿病的风险较对照组明显升高[46]。

因此，补充硒制剂必须监测体内硒的含量，一旦补充过量则会出现毒性反应。防治硒中毒的措施：①停止硒接触；②加速硒排泄，可同时增加蛋白质和维生素E的摄入。

总 结

硒是一种生物体内重要的微量元素。体内适宜的硒营养状况对于维持正常的甲状腺功能至关重要，而缺硒与许多甲状腺疾病相关。目前，补充硒制剂是否能有效预防甲状腺疾病的发生，阻止其发展，以及其补充的常规剂量和疗程等，均需更多可靠的临床研究成果提供循证医学证据。因而在现阶段，硒制剂应用于临床仍有待进一步证实。

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