左旋甲状腺素对妊娠合并亚临床甲状腺功能减退患者的影响

武汉大学中南医院内分泌科 胡雪梅 刘洁 孙力 陈静 石小丽 徐焱成

*通讯作者 徐焱成，邮箱：oxyc@163.com

徐焱成 教授，一级主任医师，博士生导师，博士后流动站指导教师。武汉大学中南医院内分泌科学科带头人，内分泌和综合医疗科首席专家。先后任中华医学会全国糖尿病学会委员和副秘书长、中国医师协会内分泌代谢病分会常务委员、中华医学会湖北省糖尿病学会主任委员、中华医学会湖北省风湿病学会副主任委员，现为中华医学会湖北省内分泌学会主任委员。担任多个专业杂志主编、副主编及编委。专著18部，发表论文150余篇。在糖尿病的基因分析与糖尿病防治领域有较深入研究。获国家和省自然基金和科技攻关课题多项及湖北省政府科技进步二、三等奖(第一负责人)四项。享受政府津贴。

甲状腺疾病在育龄期妇女中较为常见，近年来发病率有逐渐上升的趋势。甲状腺激素对胎儿的发育有重要影响，妊娠对甲状腺是一种刺激，因胎盘能够分泌大量激素，可能通过垂体及下丘脑对下丘脑-垂体-甲状腺轴功能造成一定影响，从而导致甲状腺激素代谢的异常，导致一部分原本甲状腺功能正常的孕妇出现甲状腺功能低下，包括临床甲状腺功能减退和亚临床甲状腺功能减退症(subclinical hypothyroidism，SCH)。妊娠合并SCH是指在妊娠期间促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)水平高于妊娠期参考值的上限，而血清内游离甲状腺素(free thyroxine，FT4)在妊娠期的参考值范围内的一种病理状态[1]。由于妊娠合并亚临床甲状腺功能减退症通常无明显症状或症状轻微，往往被忽视。近些年来，学者们发现妊娠合并SCH与各种产科并发症的发生发展密切相关，因而受到内分泌学、围生科学等多学科学者们的重视。

SCH的流行病学特征

亚临床甲状腺功能减退症(SCH，简称亚甲减)是妊娠期女性的常见内分泌疾病，仅次于妊娠期糖尿病。由于使用的诊断标准不统一，因而报道的患病率也不尽相同。有国外学者报道，妊娠合并亚甲减的患病率为2%～3%[2]。国内有学者报道妊娠前期亚甲减的患病率约为0.6%，整个妊娠期SCH患病率为5.27%[3]；也有国内学者研究发现，妊娠期亚甲减的患病率可达4%～10%[4]。慢性淋巴细胞性甲状腺炎是导致亚甲减的最常见的原因，其中有5%～15%发生临床甲减或亚甲减，占妊娠合并临床甲减和/或亚甲减的80%[3]。

左旋甲状腺素(L-T4)改善妊娠合并亚甲减的研究

近年来，国内外许多文献报道，妊娠期甲状腺功能减退对妊娠结局存在不良影响[5]。虽然妊娠合并亚临床甲状腺功能减退症无明显临床症状或症状极其轻微，但仍可导致妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、先兆子痫、流产、早产、胎盘早剥、胎儿窘迫、新生儿呼吸窘迫综合征等并发症的发生率增加[6-11]，也可以导致胎儿神经智力的不可逆损伤[12,13]。一项Meta分析显示，3l项类似研究中有28项研究支持亚甲减可增加不良妊娠结局发生的风险[14]。目前，妊娠合并亚甲减是否需要治疗仍存在较大争议，但是多数学者认为需要尽早治疗。

合并亚甲减的孕妇妊娠期高血压疾病的发生率明显增加，特别是重度子痫前期[11]。有多项研究[15,16]表明，在GDM患者中多数存在TPOAb阳性。与甲状腺功能正常的孕妇相比，亚甲减孕妇患妊娠糖尿病的风险有所增加，其中每43例妊娠合并亚甲减的患者中就会有1例患有妊娠糖尿病[17,18]。亚甲减可能与胰岛素抵抗相关，致使亚甲减孕妇易出现高胰岛素血症及高血糖情况[19]。

甲状腺激素是机体生长、发育所必须的激素，同时对机体的代谢及组织分化等方面也有重要作用。在妊娠早期，由于胎儿甲状腺组织尚未发育完善，胎儿的生长、发育、代谢及组织分化等生命活动所需要的甲状腺激素需完全由母体提供，若此时母体存在甲状腺功能减退或亚临床甲状腺功能减退，将可能导致胎儿发育迟缓、流产、早产、胎盘早剥、死胎、新生儿智力减退等严重不良后果[20]。

Casey等[7]在孕20周前筛查17298例孕妇甲状腺功能，与正常对照组比较，未治疗的SCH组胎盘早剥发生率、早产率、新生儿呼吸窘迫综合征发生率均显著增加。甲状腺功能减退的产妇因胎儿窘迫行剖宫产的风险明显增高[21]。Benhadi等[22]进行的病例对照研究对2497例荷兰籍妊娠期女性的流产原因进行分析后，发现高TSH水平明显增加了流产的风险。Cleary-Goldman等[23]的前瞻性研究发现TPOAb和TGAb均阳性者流产、早产、胎膜早破的发生率增加，且抗体阳性与TSH升高明显相关。同时作者对10990例妊娠期女性进行研究，发现TPOAb阴性、TSH在2.5、5.0mIU/L之间的妊娠期女性与TSH<2.5mIU/L的妊娠期女性相比，发生流产的发生风险显著增高。Negro等[24,25]的研究也发现甲状腺功能功正常而TPOAb升高的患者，流产和早产的几率升高，多达20%～40%的TPOAb阳性妇女在孕期或产后发展为甲减，且证实L-T4干预可以降低不良妊娠结局如流产、早产、胎盘早剥等并发症的发生风险。Haddow等[26]的大规模病例对照研究表明，未经治疗的合并亚甲减的孕妇后代智商较甲状腺功能正常的孕妇后代降低7分，且7～9岁儿童的语言、运动的发育较迟缓。也有研究证实，妊娠早期对低甲状腺素血症的孕妇给予L-T4替代治疗，能在很大程度上避免或减轻新生儿的智力低下情况，并可使其智力发育，与正常孕妇后代相比无明显差异[27]。

L-T4不能改善妊娠合并亚甲减的研究

虽然妊娠合并亚临床甲状腺功能减退可导致胎儿宫内生长发育迟缓，但是如果甲状腺功能控制良好，则妊娠可持续至胎儿足月[28]。也有不少研究得出SCH与妊娠预后不良之间没有相关性的结论。例如，Cleary-Goldman等[23]和Mannisto等[29,30]的研究都没有发现SCH与妊娠不良结局相关。其中Mannisto[30]等通过分析妊娠12周时的甲状腺功能检查结果，发现其对围产期的死亡率没有影响。且CATS研究[31]从妊娠13周开始对390例SCH或者低T4血症的妊娠期女性使用L-T4(150μg/d)进行干预，测定她们的出生后代3岁时的智商。结果显示，与未经干预组相比，无统计学差异。分析可能是由于胎儿的甲状腺从妊娠12周开始可分泌部分甲状腺激素所致。妊娠晚期甲减增加胎膜早破的风险，而SCH并不增加这种风险[23]。Meta分析[32]显示，SCH与甲状腺功能正常孕妇的收缩压水平在亚洲人群中差异有统计学意义，而在欧洲人群中的差异无统计学意义。

目前对于妊娠合并亚甲减使用L-T4的态度

SCH对妊娠合并症及并发症的影响以及对胎儿的脑发育和智力的影响目前仍存在争议，妊娠合并SCH是否需要早期治疗，早期治疗对妊娠结局是否有改善作用，目前仍在研究中。

美国甲状腺协会(American Thyroid Association，ATA)建议对SCH合并TPOAb阳性的孕妇进行甲状腺素替代治疗，而单纯SCH合并自身抗体阴性者不建议治疗[33]。国内指南[34]认为，妊娠合并SCH伴有TPOAb阳性的孕妇应该接受L-T4治疗，治疗方法与临床甲减相同，可根据TSH的升高程度，给予L-T4治疗并调整剂量；而对于TPOAb阴性的孕妇，指南不反对也不推荐治疗。

L-T4治疗妊娠合并亚甲减今后的研究方向

母体在孕期患亚临床甲状腺功能减退症，对妊娠结局及后代智力发育都会产生不同程度的影响。胎儿甲状腺可从妊娠12周后开始分泌部分甲状腺激素，这时还需要从母体获得部分甲状腺激素，但胎儿的甲状腺激素完全不依赖母体的时间目前还不确切，仍需研究。

妊娠合并亚临床甲状腺功能减退症，尤其是临床症状不典型的SCH的早期筛查、诊断、治疗具有重要意义，对妊娠结局有明显的改善作用，但目前未获得TPOAb与妊娠合并亚甲减结局的确切关系，以及L-T4治疗妊娠合并亚甲减的时间切点问题，需大样本、多中心的前瞻性研究，以获得足够的循证医学证据，指导临床治疗。

结 语

综上所述，根据流行病学分析，SCH对孕妇和胎儿的健康均可产生不良影响，应用L-T4治疗妊娠期亚临床甲状腺功能减退症患者的效果，越来越受到内分泌学界、围生学界及优生学界的重视，多数人认为使用L-T4干预妊娠合并亚临床甲减可改善妊娠结局及胎儿智力发育，但少数人持不同意见。目前大样本和全面的研究较少，有待进一步研究。

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