厄贝沙坦对早期糖尿病肾病患者颈动脉内膜中层厚度及临床生化指标的影响

郑锦桥 饶惠平 黄瑞文

糖尿病是动脉粥样硬化的高危因素，其心、脑、肾、眼并发症是糖尿病的主要致死和致残原因。糖尿病肾病（DN）是糖尿病主要微血管并发症之一，其发生和发展与大动脉硬化程度密切相关[1]。早期糖尿病肾病的标志是微量白蛋白尿，在此阶段进行干预治疗，可更有效地延缓或阻断糖尿病肾病向终末期肾功能衰竭发展。全身动脉血管是否发生粥样硬化及硬化程度可以通过检测颈动脉内膜中层厚度（IMT）来了解[2]。有研究显示IMT增厚与糖尿病大血管病变发生密切相关[3]。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）不仅具有有效降压作用，而且能降低肾小球囊内压，具有保护DN患者肾脏的作用，目前临床上培哚普利是使用最为广泛的该类药物[4-5]。故本研究选择培哚普利作为对照组，观察厄贝沙坦对早期DN患者Hcy、UAER及颈动脉IMT的影响及Hcy、UAER与颈动脉IMT之间的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年4月-2014年3月本院内分泌科早期DN患者86例，其中男51例，女35例；年龄（48.3±7.9）岁。按随机数字表法将患者分为培哚普利组和厄贝沙坦组，各43例。培哚普利组中，男27例，女16例；平均年龄（47.9±8.1）岁；糖尿病病程（9.6±4.8）年。厄贝沙坦组中，男24例，女19例；平均年龄（48.9±7.5）岁；糖尿病病程（9.1±5.2）年。两组患者性别构成、年龄、病程等一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 诊断标准

1.2.1 2型糖尿病的诊断标准 参照WHO糖尿病专家委员会提出的《糖尿病诊断标准（1999）》[6]。

1.2.2 糖尿病肾病诊断标准 按中华中医药学会肾病分会《糖尿病肾病诊断、辨证分型及疗效评定标准》[7]：（1）有确切的糖尿病病史，病程常在6~10年以上；（2）尿白蛋白排出率（UAER）在6个月内连续2次达到20~200 μg/min（或30~300 mg/24 h）。近2个月未服用叶酸、维生素B12、维生素B6、利尿剂及卡马西平等影响Hcy的药物；从未服用过血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）及血管紧张素受体阻滞剂（ARB）类药物。排除标准：伴有高血压。

1.3 方法

1.3.1 治疗方法 培哚普利组：培哚普利片（法国施维雅公司）4 mg/d，1次/d；厄贝沙坦组：厄贝沙坦片（江苏恒瑞医药有限公司）0.15 g/d，1次/d。两组患者均严格控制血压及血糖、纠正脂代谢紊乱、抗血小板治疗并控制体重，使血糖平稳，糖化血红蛋白（HbA1c）<7%。两组患者糖尿病的治疗方案：给予糖尿病教育、饮食控制、适当运动及皮下注射胰岛素，同时给予优质蛋白0.8 g/（kg·d）的饮食，维持空腹血糖（FPG）约<7.0 mmol/L、餐后2 h血糖（2 h PG）7.8~11.1 mmol/L。要求整个研究过程中，患者血糖、血压、血脂保持稳定。常规随访为1次/8周，疗程为48周。

1.3.2 颈动脉超声测定 采用GE公司LOGIQ 7彩色超声诊断仪（探头频率10~15 MHz）沿血管作横向扫查，观察动脉内膜有无增厚，有无斑块及斑块位置、大小和回声特点。正常的颈动脉管壁呈典型的“双线征”，两线间的距离即为内膜中层厚度（IMT），在同步心电图（ECG）记录的R波顶端冻结图像，颈动脉IMT及动脉内径在动脉窦下1 cm处获得，连续测3个心动周期，取其平均值作为颈动脉IMT值。本研究中将IMT≥1.4 mm定义为粥样硬化斑块[8]。超声测量斑块面积（PA）及颈动脉IMT值；观察治疗前后患者颈部血管的超声改变。

1.3.3 Hcy测定 采用放射免疫法测定治疗前后各个患者的Hcy，试剂盒由北京康肽生物科技公司生产。

1.3.4 UAER测定 UAER=24 h尿清蛋白总量/（60 min×24 h），采用放射免疫法测定治疗前后各个患者的24 h尿清蛋白总量。

1.4 统计学处理 应用SPSS 12.0统计软件对数据进行处理，计量资料以（x-±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率表示，比较采用 字2检验，以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者血压及相关血生化指标治疗前后比较 两组患者治疗前各项观察指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；两组患者治疗后BMI、2 h PG、HbAlc与治疗前比较差异均无统计学意义（P>0.05）；两组患者治疗后SBP、DBP、FPG、UAER、Hcy较治疗前显著降低，差异均有统计学意义（P<0.05），但治疗后两组患者之间的比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表2。

表2 两组患者血压及相关血生化指标治疗前后比较（±s）

表2 两组患者血压及相关血生化指标治疗前后比较（±s）

*与治疗前比较，P<0.01

治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后P 组（n=43）26.8±1.3 26.4±1.2 7.78±0.96 6.25±0.46 8.91±0.84 8.82±0.87 7.42±0.63 7.31±0.51 E 组（n=43）26.7±1.1 26.1±1.3 7.89±0.94 6.12±0.38 9.02±0.91 8.79±0.91 7.31±0.51 7.23±0.41 t值 -0.240 -0.409 0.180 -2.571 0.110 -0.361 0.291 -0.518 P值 0.808 0.680 0.863 0.015 0.931 0.719 0.773 0.556续表2组别 BMI kg/m2FPG mmol/L 2 h PG mmol/L HbA1c %DBP mm Hg组别 SBP mm Hg UAER μg/min Hcy μmol/L治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后P 组（n=43）130±9 127±7 78±8 77±7 109±42 60±27 14.8±2.7 11.4±2.8 E组（n=43）128±10 124±9 79±6 76±6 109±41 61±26* 14.9±2.8 11.7±2.9*t值 -0.113 -1.550 0.281 -0.469 0.180 -4.372 0.051 -3.645 P值 0.910 0.127 0.780 0.641 0.897 0.000 0.960 0.001

2.2 两组患者IMT比较 治疗前两组患者颈总动脉IMT差异无统计学意义（P>0.05），治疗后两组患者颈总动脉IMT均较治疗前显著降低（P<0.05），两组患者治疗后颈总动脉IMT差异无统计学意义（P>0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前后颈动脉超声检测指标的变化（±s）

表3 两组患者治疗前后颈动脉超声检测指标的变化（±s）

*与治疗前比较，P<0.05

IMT mm组别 斑块检出率 %PA mm2治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后P 组（n=43）69 69 1.46±0.08 1.20±0.09* 0.41±0.11 0.30±0.10*E组（n=43）71 71 1.48±0.10 1.20±0.08* 0.42±0.09 0.28±0.12*t值 -0.113 -1.550 0.281 -3.645 0.051 -4.156 P值 0.910 0.127 0.780 0.008 0.960 0.001

2.3 Pearson相关分析结果 IMT值与UAER、Hcy呈正相关（r=0.649、0.612，P<0.01）。

3 讨论

本研究结果显示，颈动脉IMT与早期DN患者Hcy、UAER之间表现为正相关关系，同国外学者Simon和国内李红梅等学者研究结论相似[9-12]，说明糖尿病微血管病变与大血管并发症关系密切。

IMT增厚是颈动脉局部动脉粥样硬化进展的反映，又是早期评价全身动脉粥样硬化的指标[13]。Hcy可使机体产生氧自由基，而氧自由基通过以下机制致动脉硬化：损害血管内皮的功能和结构；可氧化LDL-C，推进动脉硬化的进展；诱导血管内皮炎症；致使血小板活化；刺激血管平滑肌细胞增殖等[14]。研究显示，厄贝沙坦和培哚普利均能降低早期DN患者的Hcy，治疗后两组患者颈总动脉IMT均较治疗前显著减低，ARB和ACEI主要通过松弛血管平滑肌、促进血管平滑肌的生长与重构的长期效应、阻断血管紧张素Ⅱ介导的细胞增殖、通过AT 1受体刺激来增加细胞凋亡及逆转动脉的内皮功能障碍来防止动脉硬化斑块的形成。

早期DN病人产生尿蛋白的主要机制是RAS的激活，肾脏系膜细胞和肾脏局部AngⅡ分泌增加、活性提高，导致肾小球球囊内高压、高灌注、高滤过[15]。本研究结果表明，厄贝沙坦和培哚普利均能降低DN患者的SBP、DBP；治疗后两组患者UAER均较治疗前显著减低，其作用机制是阻断肾脏系膜细胞AngⅡ合成，降低肾脏局部AngⅡ活性，从而降低肾小球内压，减少尿蛋白排泄，能更好地保护肾脏。

综上所述，早期DN患者Hcy、UAER与颈动脉IMT之间呈正相关，糖尿病微血管病变与大血管并发症关系密切。厄贝沙坦是进入国家基本用药目录的国产降压药物，和培哚普利一样能降低早期DN患者的SBP、DBP、UAER、Hcy、IMT，对于延缓早期DN患者主要并发症具有现实意义。

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