胃癌新辅助治疗研究进展

张 勇，陈 凛

解放军总医院 普通外科，北京 100853

相较于韩国和日本，我国缺乏胃癌的国家筛查计划，因此胃癌患者确诊时通常是进展期。进展期胃癌的5年生存率约40%，而早期胃癌的5年生存率约90%，早期胃癌的淋巴结受累率为20%或更低[1-4]。这就导致即使我国已推行了胃癌D2根治术，我国胃癌患者的预后仍然较差。为了改善进展期胃癌的预后，胃癌的新辅助治疗在20世纪80年代末逐渐开展和应用。新辅助化疗的Ⅱ期和Ⅲ期的临床研究效果较好，包括高R0切除率和良好的生存率[5-6]。多项新辅助化疗的随机研究证明，术前化疗优于单纯手术治疗[7-9]。德国和荷兰的两项临床研究表明，术前放化疗能达到较高的完全缓解率并对总生存率(overall survival，OS)有益[10-11]。本文简要概述新辅助放化疗在胃癌治疗中的趋势和发展前景。

1 新辅助/术前化疗研究

新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy，NCT)指手术治疗前给予的全身性化疗，相对术后化疗有以下优势[12]：1)患者术前有更好的一般健康状况，可以予以全化疗剂量；2)尚未因手术破坏血液供应和淋巴血管结构，能够在化疗破坏肿瘤细胞的过程中起重要作用；3)原发肿瘤缩小能够达到更高的R0切除率；4)微小转移灶可能在早期得到治疗；5)肿瘤灭活能减少腹腔肿瘤播散转移可能；6)术前化疗提供了体内测试治疗方案敏感性的机会；7)最终的术后治疗方案可根据术前治疗的个体反应进行调整。

根据3个随机Ⅲ期临床试验研究，新辅助化疗治疗进展期胃癌在欧洲已被作为标准治疗。在欧洲医学研究会胃癌辅助化疗试验(Medical Research Council Adjuvant Gastric Infusional Chemotherapy Trial，MAGIC Trail)中[7]，可切除的胃癌和食管胃连接处腺癌(adenocarcinomaof esophagogastric junction，AEG)被随机分为术前化疗组(n=250)和仅手术组(n=253)。术前化疗组按ECF(表阿霉素、顺铂、5-FU)方案行3周期术前化疗，术后再行3个周期化疗；手术组单纯行手术治疗。术后并发症和30 d死亡率无统计学差异(46% vs 45%，5.6% vs 5.9%)。化疗组的病理检查能够显著观察到降期作用。术前化疗组的总生存率和无进展生存率(progression free survival，PFS) 较手术组患者增加(P=0.009，P＜0.001)。术前化疗组5年生存率为36%，而手术组5年生存率为23%。

法国的一项Ⅲ期临床试验(FFCD 9703 trial)纳入患有可切除的胃癌和食管胃连接处癌的病例，术前化疗方案为2周期的静滴5-Fu +顺铂，术后化疗给予术前化疗反应好或者疾病稳定但淋巴结阳性患者[8]。113例患者纳入术前化疗组，111例纳入单纯手术组，新辅助化疗组的R0切除率较单纯手术组高(84% vs 73%，P=0.04)，新辅助化疗组的总生存率和无病生存率(disease free survival，DFS)显著延长(P=0.02，P=0.003)，新辅助化疗组和手术组的5年生存率分别为38%和24%。

1999年欧洲癌症研究和治疗组织40954随机临床试验(European Organisation for Research and Treatment of Cancer randomized trial 40954，EORTC 40954)提出了较原有临床试验更高的手术质量要求和更高的标准化水平[9]。试验中术前化疗方案仅使用顺铂、亚叶酸和5-FU(PLT方案)，仅有局部进展期胃癌或食管胃连接处腺癌患者被纳入。所有患者入组前均行胃镜、超声内镜、腹部CT和标准的腹腔镜检查，行标准分期[9]。手术遵循严格的质量标准，包括D2淋巴结清扫。共入组144例，每组72例，新辅助化疗组的R0切除率更高(81.9% vs 66.7%，P=0.036)，淋巴结阳性率较低(38.6% vs 19.1%，P=0.018)。新辅助化疗组的OS和DFS延长，但无统计学差异(P=0.113，P=0.065)。新辅助化疗组的术后并发症和死亡率更高(27.1% vs 16.2%，4.3% vs 1.5%)，但无统计学差异。新辅助化疗组的中位生存期并无优势(64.6个月vs 52.5个月，P=0.466)。近来两项关于新辅助化疗荟萃分析表明，其能改善生存率，比值比分别为1.32(95% CI：1.07 ～ 1.64；P=0.01)和0.82(95% CI：0.73 ～ 0.91；P=0.000 2)；亚组分析表明，肿瘤位于食管胃连接部的新辅助化疗生存率优势较大(P=0.007)[13-15]。

在前两个随机对照的Ⅲ期临床试验中，新辅助化疗联合手术相对单纯手术能够体现出其有效性和优势。EORTC 40954临床试验结果也倾向于支持新辅助化疗。3个临床试验中，新辅助化疗组较单纯手术组的术后并发症、死亡率和住院时间均无明显差异。

卡培他滨与奥沙利铂治疗进展期胃食管结合部癌的临床试验(REAL-2 Trial)研究结果表明，卡培他滨对于5-FU、奥沙利铂对于顺铂，疗效并无差异，以上药物在新辅助化疗均可以选择[8,16]。

2 新辅助/术前放化疗研究

许多荟萃分析报告新辅助放化疗能够增加食管腺癌患者的生存期[17-19]。德国的一项前瞻性随机对照Ⅲ期临床试验报告了食管胃结合部腺癌新辅助化疗与新辅助放化疗治疗结果的比较[10]，其纳入患者为局部进展期(uT3-4NxM0)的食管胃结合部腺癌(AEGI-Ⅲ)，患者随机分为两组，分别为新辅助化疗组和新辅助放化疗组。新辅助放化疗组接受2.5个周期的PLT方案(顺铂，5-氟尿嘧啶，亚叶酸钙)化疗后行手术治疗；新辅助放化疗组接受2个周期PLT方案化疗后，再行3周的联合放化疗(30 Gy，2Gy/次，5次/周，顺铂/依托泊苷)，然后再行手术。该试验119例可进行评估。两组的手术切除率相近(69.5% vs 71.5%)。新辅助放化疗组中位生存时间较长(33.1个月vs 21.1个月，P=0.07)。新辅助放化疗组病理完全缓解率高(15.6% vs 2.0%)，淋巴结阴性率高(64.4% vs 37.7%)，3年生存率高(47.4% vs 27.7%；P=0.07，HR=0.67)，术后死亡率高(10.2% vs 3.8%，P=0.26)。

近来荷兰一项多中心随机对照Ⅲ期食管癌新辅助放化疗临床试验(the Chemoradiotherapy for Oesophageal Cancer Followed by Surgery Study，CROSS Trial)探讨了新辅助放化疗在食管癌和食管胃连接部癌中的作用[11]。纳入标准为可切除性肿瘤(T1N1或T2 ～ 3 N0 ～ 1，M0)。新辅助放化疗组接受同步放化疗-紫杉醇50 mg/m2、卡铂(AUC=2)(第1、8、15、22和29天)加 放 疗(41.4 Gy，1.8 Gy/次，23次，5次/周)，治疗结束6周内行手术治疗；手术组仅接受手术治疗。共纳入368例，366例患者资料可进行分析，其中75%是腺癌。新辅助放化疗组的R0切除率较手术组高(92% vs 69%，P＜0.001)。新辅助放化疗组的完全缓解率为29%，其中腺癌为23%，鳞癌为49%。新辅助放化疗组中位生存期明显好于手术组(44.9个月vs 24.0个月)，总生存期也优于手术组(HR=0.675，95% CI：0.495 ～ 0.871，P=0.003)。术后并发症和住院死亡率两组无显著差异。亚组分析表明，新辅助放化疗对每个亚组的生存率均有益，特别是对鳞癌。

3 新辅助治疗的地域差异

亚洲和欧美国家胃癌的治疗模式有明显的不同，亚洲国家一般采用手术+术后辅助化疗的模式，而欧美国家新辅助化疗已成为胃癌治疗的标准模式。造成治疗模式不同的原因，一是亚洲的韩国、日本因胃癌国家筛查计划，胃癌发现时通常较早，而欧美国家胃癌发现时较晚需要通过新辅助治疗达到降期的目的。胃癌的新辅助治疗反对者认为，新辅助化疗仅仅弥补了手术清扫范围的不足[7,20]。EORTC 40954试验也支持这种观点，新辅助治疗对于淋巴清扫范围不足的患者更有益[9]。但是在亚洲人群的口服替吉奥用于胃癌辅助化疗的临床试验中(ACTS-GC Trial)，针对行100%行D2淋巴结清扫术的Ⅱ、Ⅲ胃癌患者，手术结合化疗其效果较单纯手术效果好[21]。二是肿瘤生物学的差异-肿瘤位置的不同。亚洲国家食管胃连接部癌的比例较低[22-23]，而欧美国家食管胃连接部癌患者比例逐步在增加[24-26]。荟萃分析和大的单中心回顾性研究表明，食管胃连接部癌患者更有可能从新辅助治疗中获益[15,23,27-28]。CROSS试验等临床试验确定了新辅助放化疗在食管胃连接部癌中的作用。三是亚洲与欧美人群对口服替吉奥的治疗效果不同。亚洲人群中使用替吉奥治疗胃癌其安全性和效果很好[29-30]，而由于亚洲和欧美人群CYP2A6基因多态性的差异，导致在欧美人群中替吉奥安全性显著降低[31]。这导致的含替吉奥治疗的方案难以在欧美国家推广。

4 结语

目前，对于进展期胃癌治疗模式已得到了一些共识，包括术后辅助治疗联合手术优于单纯手术、新辅助化疗治疗优于单纯手术、新辅助放化疗在食管胃连接部癌中优于单纯手术等。但仍有许多方面值得进一步研究，如新辅助化疗的作用、新辅助放化疗疗效评估方式等。当然设计合理、高质量的临床试验更值得期待。

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