糖尿病性黄斑水肿的治疗

邵 娜 综述 张 晗 审校

（山东大学第二医院，山东 济南250033）

糖尿病黄斑水肿（diabetic macular edema，DME）是糖尿病性视网膜病变（DR）患者视力下降最常见、最主要的原因，其发病机制与血－视网膜屏障破坏，使视网膜血管渗漏增加，血液中的液体和血浆成分渗透进入黄斑区视网膜组织内使其增厚有关。而引起视网膜渗漏的主要因子是血管内皮生长因子（vascular endothelia growth factor，VEGF）［1－2］。目前，DME 已成为 DR 患者视力 完全丧失的主要原因。因此 ，DME的有效治疗非常重要。本文将DME的最新治疗进展作一综述。

1 激光光凝治疗

激光治疗黄斑水肿的机制：经眼底荧光血管造影（fundus fluorescein angiography，FFA）明确渗漏的位置后，通过激光的热效应准确的封闭视网膜毛细血管的渗漏点，恢复血－视网膜屏障，阻断黄斑区视网膜液体渗漏。此外激光还能破坏缺氧区域的部分光感受器，从而使需氧部位的氧供增加。视网膜氧需求下降可使视网膜小动脉收缩并有效防止新生血管形成，延缓黄斑水肿的发展［3］。激光治疗可使50%左右的DR患者在3a内避免视力进一步损失，而且激光治疗的长效性也在长达3a的大样本随访中得以显现，激光可明显减轻黄斑中心凹厚度（CMT），但是视力改变不明显［4］。Palanker等［5］临床观察发现，对于严重的非增殖糖尿病视网膜病变（NPDR）及增殖期糖尿病视网膜病变（PDR）患者行全视网膜光凝可使致盲率下降50%～60%。Sabti等［6］对于黄斑区格栅样光凝治疗黄斑水肿的研究发现，格栅样光凝可明显减少黄斑区视网膜渗出，减轻黄斑水肿。近来氪黄激光成为治疗DME的热点。因叶黄素多集中在黄斑区内外丛状层，而黄光的选择可避免损伤内外丛状层。且黄光穿透性好，不会导致晶体损伤。联合轻度黄斑格栅样光凝及微脉冲激光可将损伤降到最低。但是，激光光凝治疗也存在许多缺点，它是一种破坏视网膜结构的治疗方式，有治疗后视力下降、玻璃体积血、视野缺损、黄斑水肿加重等安全隐患。

2 球内注药

2．1 玻璃体腔注入曲安奈德（TA）

TA为长效糖皮质激素，有强大的抗炎作用，可降低视网膜变形细胞或内皮系统消除颗粒型抗原，抑制新生血管生成、抑制细胞增生的作用。研究认为，球内注入TA可在短期内减轻黄斑水肿，但当治疗＞3a时，激光光凝保护视力的能力高于玻璃体腔注入TA。玻璃体腔注入TA可并发白内障及青光眼。

2．2 球内注射抗VEGF药物

抗VEGF药物为近年来研究的热点，国内外大量临床试验已证实其治疗DME的有效性和安全性。VEGF抑制剂通过拮抗VEGF与VEGFR的结合，使血管通透性降低，还能促进黄斑区渗液的吸收，抑制新生血管形成［7］。目前常用的抗VEGF药物主要有2种，雷珠单抗（商品名Lucentis）和贝伐单抗（商品名Avastin）。另外还有近来研究的新型抗VEGF药物阿柏西普（VTE），热度和成熟度尚不如Lucentis和Avastin。

2．2．1 Avastin Avastin 是 人 源 化 的 全 长 抗VEGF的重组单克隆抗体，能结合VEGF的所有亚型，阻止 VEGF与内皮细胞的 VEGFR－1和VEGFR－2结合，通过拮抗作用使内源性的VEGF生物活性失效。美国国家眼科研究所已进行了2a的CATT研究［8］，结果显示：在治疗 DME中，Avastin与Lucentis疗效相当，对于视力保护方面差异不大，但总体花费明显比Lucentis低。国内多项研究表明，球内注射Avastin后CMT明显降低，视力明显提高［9］。

2．2．2 Lucentis Lucentis是一种人源化鼠抗VEGF抗体衍生的单克隆抗体片段，它的分子量比较小，玻璃体内的生物利用度高，对视网膜有较好的穿透性，且经过竞争性选择，它的亲和力是全长抗体亲和力的5～20倍，达到延长疗效的目的，是被美国FDA批准用于眼病治疗的唯一抗VEGF药物。2012年中国食品与药品监管部门也正式批准Lucentis在我国上市。其经玻璃体腔注药的给药方式和整体安全性、有效性已得到了广泛证实。国外大量临床试验如RESOLVE研究了Lucentis治疗DME的随机、双盲、假注射对照试验，RISE和RIDE研究了Lucentis治疗DME的临床三期安全性和有效性，READ－2对比研究了Lucentis与激光光凝治疗DME的效果。RESTORE对比研究了Lucentis单独或联合激光光凝治疗DME的效果等等。在RISE和RIDE研究中，IP［10］等观察患者病情变化，发现假注射组和Lucentis治疗组发生糖尿病视网膜进展的累计概率分别为33．8%和11．2%～11．5%，且 Lucentis治疗能迅速降低黄斑中心凹视网膜厚度（CRT），降低DME患者DR进展的风险，并能有效的改善视力。Puche［11］，Schmidt等［12］临床研究以表明玻璃体腔注射Lucentis可有效抑制黄斑水肿，减轻视网膜厚度，改善视力等。国内的相关研究表明，球内注射Lucentis后CRT对比治疗前有明显降低，最佳矫正视力（BCVA）明显优于治疗前［13］。Lucentis与Avastin均为抗VEGF类药物，学者曾比较了两者对DME的疗效，发现两者都对DME有效，且在改善BCVA方面无统计学差异，但在减少黄斑中央视网膜厚度方面Lucentis更为有效。

2．2．3 VTE VTE是一种可溶性融合蛋白，结合VEGF受体的配体结合元素来自细胞外的组件和IgG的Fc部分融合。这种蛋白质包含了人类所有的氨基酸序列，最大限度地减少潜在的人类患者的免疫原性。目前该药已完成临床试验。研究表明：单克隆抗体Lucentis的VEGF受体结合能力与Avastin相当，VTE有更强结合VEGF受体的能力，且因其半衰期长，球内注射次数较Lucentis和Avastin明显减少。国外研究发现，从基线到发生最大改变的时间出现在球内注射后6周，如CMT平均降低115．4μm，黄斑区体积平均减小1μm3，BCVA平均提高了6．8个字母，未见严重不良事件发生。研究还进一步比较了球内注射VTE与黄斑区格栅样光凝的效果，历时24周的结果显示：球内注射VTE组比黄斑区格栅样光凝组在视力提高方面有统计学意义。最近的一项研究，对15项不同抗VEGF类药物治疗DME的随机对照试验的数据进行分析，比较Lucentis、Avastin及VTE等药物的疗效，结果发现4种药物对DME患者的视力都有改善，且疗效相当［14］。国内尚缺少对VTE与其他抗VEGF药物在治疗DME方面的对比研究，故VTE是否优于Lucentis和Avastin尚无定论，需要进一步大样本的对比研究予以明确。

但近期却有新的研究表明球内注入Avastin在减少新生血管的同时，有增加视网膜增殖膜的危险。有文献报道，3．2%的患者在注射 Avastin后5～32d视网膜增殖加重导致牵拉性视网膜脱离的加重或造成新的牵拉性视网膜脱离。故推荐在玻璃体内注射Avastin 4d后立即施行玻璃体切割术。有学者提出结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF）与 VEGF水平间存在动态平衡即“angio－fibrotic switch”血管化－纤维化开关，该平衡的打乱可能成为血管生成－纤维增生的始动因素。CTGF是眼内重要的促纤维化因子，当VEGF活性降低时CTGF活性升高，CTGF／VEGF比值升高，PDR向纤维化方向发展。现在已有动物实验证明了这个理论［15］。他们设计了双向干预实验，向糖尿病大鼠球内分别注射VEGF抑制剂Lucentis和由人类RNA聚合酶启动子U6驱动的非病毒表达载体携带的anti－CTGF shRNA。实验发现Lucentis在明显降低视网膜VEGF水平的同时CTGF mRNA升高，而CTGF shRNA显著降低糖尿病视网膜CTGF和VEGF mRNA水平。重要的是，双向干预比单项干预更能改善视网膜微血管超微结构，并且为糖尿病视网膜病变的治疗开辟了新的治疗方法，是当前对DR抗VEGF治疗形态的有效补充。

3 手术治疗

手术治疗主要用于难治性黄斑水肿，尤其光凝治疗后黄斑水肿持续不退，玻璃体后皮质皱缩，视网膜牵拉，黄斑区有大量硬性渗出者［16］。目前主要的手术方法有玻璃体切割术、视网膜内界膜剥除术、囊肿切除术及联合手术等。视网膜内界膜是视网膜最内层的无结构均质膜，是视网膜神经上皮与玻璃体后皮质的交界面，在某些情况下可以为炎性因子及炎性细胞增殖提供支架。国内学者对玻璃体切割后剥下的增生膜进行免疫组织化学检测VEGF和PEDF在增殖膜中的表达，发现增殖膜中VEGF呈阳性表达［17］。行玻璃体切割联合视网膜内界膜剥除术后的患者，3个月后视力明显提高，黄斑水肿明显消退，预后明显优于单独行玻璃体切割术的患者［18］。且陶黎明教授认为玻璃体切割联合剥膜可以彻底清除玻璃体腔内残留的色素上皮细胞、胶质细胞等，炎性因子、细胞和介质失去了附着并增殖的基础，可预防继发性视网膜前膜的产生，有利于视网膜结构的恢复。此理论亦有国外实验支持。部分研究认为，手术明显改善CMT，但视力的改变BCVA在任何随访时间点上均无统计学差异。随着后节手术技巧的提高，玻璃体切割联合视网膜内界膜剥除目前已成为解除黄斑水肿的经典方法。

4 联合治疗

针对DR的不同分期，联合治疗亦有不同方案。NPDR黄斑水肿的联合治疗有玻璃体腔注射抗VEGF药物联合TA或联合眼底激光光凝治疗，针对NPDR合并黄斑前膜的联合治疗为玻璃体切割联合视网膜内界膜剥除术，对于PDR的联合治疗为玻璃体切割联合球内注入TA或抗VEGF药物联合眼底激光光凝治疗。国内大量研究均表明，联合治疗比单纯治疗获得的远期效果更明显可靠。

4．1 抗VEGF联合TA玻璃体腔注射

陶继伟等用循证医学方法检索美国国立医学图书馆、荷兰医学文摘、循证医学数据库、中国期刊全文数据库中有关Avastin联合TA与单独注射Avastin抗治疗DME短期疗效的随机对照临床试验（RCTs）文献进行二次分析，分析的疗效指标为BCVA及CMT。分析显示：Avastin联合TA玻璃体腔内注射在治疗DME、减轻黄斑水肿方面的效果要明显优于单独注射Avastin组，但两种方法在改善BCVA方面无明显差异［19］。

4．2 抗VEGF药物玻璃体腔注射联合眼底激光光凝治疗

研究分别比较单纯光凝、玻璃体腔注入Lucentis联合光凝、玻璃体腔注入Avastin联合光凝的效果，显示联合治疗组中抗VEGF药物能明显减轻视网膜水肿、降低光凝所需能量，从而减轻光凝对视网膜的损伤并减少并发症，从而保护视网膜功能，且联合光凝能延迟视网膜新生血管（RNV）的复发时间。另外Lucentis与Avastin相比、Lucentis能更快促进RNV消退［20］。

4．3 抗VEGF药物玻璃体腔注射联合玻璃体切割术

大量研究已证实，玻璃体切割术前先于玻璃体内注入抗VEGF药物可减轻黄斑水肿及术中出血的概率。但亦有研究［15］表明，球内注入抗VEGF药物可破坏VEGF／CTGF的动态平衡，导致视网膜和玻璃体的增殖。所以玻璃体腔注入抗VEGF药物后何时行玻璃体切割术是一个值得探讨的问题。近来有不少学者研究了玻璃体切割术前何时球内注入VEGF药物最佳。刘艳等经过临床研究认为：注射Lucentis后7～10d行玻璃体切割术疗效最佳。在这个时间段行玻璃体切割术能有效节约手术时间、提高术后视力、减少术后并发症。Yeoh等认为玻璃体腔内注入Avastin后的2周内实施玻璃体切割手术，既能减少术中出血，又能避免视网膜增殖。因研究的样本数较小，手术时机的把握还需要进一步展开随机大样本的对比研究。

5 展望

DME是影响糖尿病患者视力的最常见原因。如何治疗DME是人们面临的比较棘手的问题。视网膜激光光凝（黄斑区格栅样光凝）治疗黄斑水肿是比较经典的方法，虽然是破坏性的治疗方式，亦有增加黄斑水肿的概率，但从整体上看疗效确切，多数学者都予以肯定。球内注药虽然有感染导致眼内炎、白内障、青光眼等并发症，但能使药物迅速到达玻璃体及视网膜，眼部治疗浓度高且全身副作用小，从大量的临床实践和研究中疗效值得肯定。尤其是近年来抗VEGF药物的出现，对于DME的治疗变得柳暗花明，经过大量的实践和研究，抗VEGF在消除黄斑水肿及新生血管方面有独到的优势。然而最新的研究发现VEGF被抑制可导致CTGF表达增加，从而使视网膜及玻璃体进入增殖状态，有增加牵拉性视网膜脱离的危险。提醒我们要以辩证的态度面对球内注射抗VEGF药物。当然，CTGF又让我们看到了研究的新方向，如果能研究出抗CTGF药物，球内注射这种药物可抑制玻璃体及视网膜增殖。如果此方法可行，那么同时应用两种药物球内注射即可抑制黄斑水肿及新生血管形成，又可避免玻璃体及视网膜增殖。糖尿病视网膜病变患者复明的希望便不再是奢望。

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