双相障碍诊断的挑战与相关研究进展

郭晓曦 综述 王克勤 审校

（济宁医学院2012级研究生，山东 济宁276027）

精神科疾病的诊断主要是通过对患者异常的主观体验报告并结合患者的行为表现进行细致的评估而制定。但是这种分类方法掩盖了疾病真实的不均一性。例如，诊断分裂情感性障碍的条件是患者具有情感性和精神病性2种症状，这2种症状既可以同时存在也可以交替出现；而传统的二分法则是将这2种障碍完全分在不同的种类里，这样就对传统的二分法提出了疑问。因为对传统定义的精神疾病的分类相关联的明确客观的病理生理学生物标记物的缺乏，再加上疾病间的不均一性和行为表现的重叠，造成了目前很多精神疾病的分类与治疗的困难。双相障碍就是精神疾病难于诊断的一个很好的例子。虽然双相障碍和其他精神疾病是10大致人衰弱的非传染性疾病之一［1］，但是患者会因为反复发作的单相抑郁寻求抗抑郁治疗而误诊。本文对双相障碍的诊断存在的挑战及针对挑战所做出的临床策略作一综述。

1 双相障碍的定义及分类

第一次将双相障碍作为一种精神疾病看待是在Fallet于1851年到1854年之间通过纵向观察疯狂循环的实体案例之后，他将双相障碍定义为有无症状期间隔的疯狂和忧郁。1854年Baillarger使用“2种形式的疯狂”描述了这个循环（躁狂和抑郁）发作。Kraepelin通过有规律的反复发作的显著地情感变化提出了精神疾病特征之间的二分法则；精神疾病的特点是在成年早期所表现出来并且持续整个生命的异常的认知、信仰，或者体验（比如精神病性症状）［2］。Kraepelin将第一类称为“躁狂－抑郁精神病”，包括我们现在所说的情感性障碍（如双相障碍），第二类就是“早发性痴呆”，包括精神疾病（精神分裂症）。双相障碍第一次被Leon－hard使用于包含躁狂和抑郁2种疾病的障碍。1970年Dunner等将双相障碍分为3型：1）双相Ⅰ型，患者因躁狂入院；2）双相Ⅱ型，患者仅因抑郁入院，过去有无需治疗的轻度躁狂病史；3）双相Ⅲ型，患者因抑郁入院，且有无需治疗的轻度躁狂发作。约有80%的非双相Ⅰ型患者从未有过轻躁狂经历、治疗经历，最初Ⅱ型和双相Ⅲ型患者随后被合并为双相Ⅱ型一个种类。在1980年，双相障碍这个名称被美国精神障碍诊断和统计手册（DSM）采用，取代了躁狂抑郁症。

在目前的分类系统（国际疾病分类第10版，international classification of diseases 10，ICD－10与美国精神障碍诊断和统计手册第5版，diagnosic and statistical of mental disorders 5th，DSM－5），双相障碍被认为是一组情感性疾病，患者有时经历的发作为抑郁，特征为情绪低落及相关的症状（丧失乐趣和精力减退）；或者是另一种躁狂发作，特征为提升的或者易激惹的情感及相关的症状（精力充沛、睡眠减少，或者症状较轻的轻躁狂）。

ICD－10将双相障碍分为F31．0（双相情感障碍，轻躁期）、F31．1（双相情感障碍，无精神病症状的狂躁期）、F31．2（双相情感障碍，有精神病症状的狂躁期）、F31．3（双相情感障碍，中度或轻度抑郁期）、F31．4（双相情感障碍，无精神病症状的重度抑郁期）、F31．5（双相情感障碍，无精神病症状的重度抑郁期）、F31．6（双相情感障碍，混和期）、F31．7（双相障碍，缓解期）、F31．8（其他双相障碍）、F31．9（未明确的双相情感障碍）［3］。DSM－5包括7个主要亚型：1）双相I型障碍（至少一次符合躁狂发作的标准）、2）双相II型障碍（符合目前或过去的轻躁狂发作以及目前或过去的重度抑郁发作的标准）、3）环性心境障碍（至少2年的时间内有多次轻躁狂症状，但不符合轻躁狂发作的诊断标准，且有多次抑郁症状，但不符合重度抑郁发作的诊断标准）、4）药物／物质所致的双相及相关障碍、5）由于其他躯体疾病所致的双相及相关障碍、6）其他特定的双相及相关障碍及未特定的双相、7）相关障碍［4］。ICD－10不区分双相I型障碍与双相II型障碍。

2 双相障碍诊断面临的挑战

在临床实践中，对双相I型障碍与双相II型障碍准确诊断特别困难，尤其是在疾病的早期。诊断双相及相关障碍十分困难，尤其是双相II型特别难精确诊断，因为双相II抑郁和单相抑郁难以区 分。 使 用 阳 性 HCL－32－R2（the hypomania checklist－32revised version 2）量表对双相障碍进行筛查，有62%比例诊断为重度抑郁的患者有双相障碍的可能［5］。只有20%的双相障碍患者因为抑郁发作在第一年内被诊断为双相障碍［6］，其余患者平均要推迟5～10a才能被正确诊断［7］。诊断双相及相关障碍十分困难，原因是双相I型、双相II型和单相抑郁难以区分，这种疾病以反复发作地抑郁障碍为特点，特别是在患者抑郁发作期间没有明确的躁狂或轻躁狂病史。单相抑郁是双相障碍患者误诊最常见的报道，尤其是双相II型，因为患者尚未经历过躁狂发作。另一个区分双相I型、双相II型与单相抑郁困难的原因是在双相I型、双相II型疾病的发展进程中，抑郁症状的患病率要高于躁狂症状的患病率，并且这些患者往往以抑郁症状开始发病。双相II型的患者大部分时间都处于抑郁状态，抑郁的时间比躁狂和轻躁狂的时间更多，共同造成了诊断问题。

混合情绪发作的特征是抑郁与躁狂或者轻躁狂的症状同时存在，或者快速交替的3个症状类型，越来越多的被认为在双相障碍患者中比以前想象的更常见［8］。这种想法挑战双相障碍是一组抑郁、躁狂或者轻躁狂不相关的疾病的传统观点。有混合状态病史的双相障碍患者躁狂或者轻躁狂的鉴别更加困难，尤其是经验不足的临床医生。此外，增加的证据表明有双相障碍的亚阈值症状（例如说抑郁样，躁狂、轻躁狂样症状尚不符合抑郁，躁狂、轻躁狂或者混合状态的诊断标准）的患者比没有这些亚阈值症状的患者病情全面爆发的时间更短［9］。这些发现强调了亚阈值症状对双相障碍未来病情的进展影响有意义。

同时，越来越多的证据表明，许多被诊断为单相抑郁患者实际上应该诊断为双相障碍。例如一个单相抑郁的患者11a转换诊断为双相II型障碍的概率是9%［10］，而5年发展为躁狂或者轻躁狂的概率是20%［11］。此外，单相抑郁患者抗抑郁治疗的结果表明，超过2／3的患者对一线抗抑郁药物治疗没有反应，有1／3的患者在经过4次治疗后症状没有完全缓解，抑郁障碍复发的概率很高。

以上研究说明双相障碍的边界问题，尤其是双障碍II型和单相抑郁并不是很明确，许多难治性的单相抑郁患者可能诊断为双相障碍。将双相I型、双相II型错误的诊断为单相抑郁可能会导致很多不好的结果，包括为患者开不恰当的处方，如在抗抑郁治疗中缺乏情感稳定剂，就有可能造成转为躁狂发作，最终导致差的临床疗效和医疗费用的提高［12－13］。对双相障碍早期阶段的正确诊断，能够防止误诊带来的长期不利影响。

3 双相障碍诊断的改进

DSM－5在双相及相关障碍章节已经做出了一些改变。双相及相关障碍有自己独立的章节；DSM－5为了提高诊断的准确性和便于在临床背景上早期识别，躁狂和轻躁狂发作的标准A现在在心境变化的基础上强调了活动和能量水平的变化［14］。Mary等［15］认为DSM－5强调了活动和能量水平的变化和混合特征的提出提高了对双相及相关障碍诊断的准确性。以前诊断混合状态，需要患者同时满足躁狂和抑郁的全部诊断条件。新的混合状态的特征说明代替了原来的诊断标准，从而确认了3个躁狂症状可以和重度抑郁发作共存。DSM－5的试验得出了成人双相I型好的测试－复测的结果表明，DSM－5的这些改进可能增加了双相障碍诊断的准确性［16］。另外，DSM－5确认了更多的维度方法用于精神病理学的研究环境，能够更好地明确双相及抑郁特征的连续性。许多为协调一些精神疾病定义的努力已经在DSM－5和新的ICD－11中进行。

通过仔细的临床评估，包括通过调查患者是否有躁狂或者轻躁狂病史（结合使用心境障碍问卷，MDQ），参考护理者提供的信息，可以帮助医生大体上识别患者的双相状态；虽然目前有很多验证抑郁障碍的复杂仪器，但是仍不足以应对双相抑郁和单相抑郁难以区分的挑战［17］。新的自我管理和临床管理评定量表已经在发展，用来改善双相障碍有抑郁发作历史患者可能被诊断为单相抑郁的情况。这些临床特征包括阈值下的轻躁狂，反复的情感发作，双相障碍的阳性家族史等。这些量表包括BISS（bipolar inventory symptoms scal 30）、轻躁狂量表（the hypomania checklist 32）等。HCL－15（15－point hypomania scale）评估量表对双相II型的诊断有相当灵敏和高特异性，但对双相I型作用不大，使用HCL－15评估量表可以帮助筛选双相II型障碍，避免误诊为单相抑郁发作［18］。有研究示可以使用低阶的人格特质来帮助区分双相抑郁和单相抑郁，并可以与拟议的精神疾病分类学的改变不同增加诊断的精度［19］，另外双相I型和双相II型抑郁的患者相对于单相抑郁的患者冲动和侵略／敌意的时间更多［20］。

上述的方法可以检测患者的临床特征。然而单靠这些临床方法无法识别双相障碍抑郁状态和单相抑郁基本的病理生理变化过程的客观的生物学标记物，这样生物学标记物的识别可以提供生物学方法明确抑郁状态下的双相障碍的诊断，更重要的是可以提供个体化的生物学目标治疗以及发展新的双相障碍抑郁状态的干预方法。许多研究强调了易患这种疾病的遗传因素的重要性［21］。另有许多研究人员试图从神经影像、神经环路或者其他新的途径方法来研究双相障碍抑郁状态和单相抑郁。如越来越多的神经影像学报道提出了在双相障碍抑郁和单相抑郁患者情绪加工过程中，以皮层下活动升高、前额叶活动降低为主的大脑皮层活动的模式［22］；这表明自上而下的情绪调节路线功能损害通过疾病表现出来。在稳定期的样本中，对未使用锂盐的双相障碍患者行弥散张量（DTI）检查，发现这些患者有广泛的白质异常，这些大脑区域参与行为、认知及情绪的调节［23］。目前关于通过参与情感、奖赏或者情感调节过程的神经环路任何程度的异常，来区分双相障碍抑郁和单相抑郁的研究还有待发展［22］。

4 结语

DSM－5的试验结果表明DSM－5的诊断标准有助于提高双相I型障碍诊断的准确性，原因之一就是降低了混合发作的要求。但是双相障碍，尤其是双相II型障碍在临床实践中仍难以准确诊断；其中大部分原因归结于两种障碍中抑郁障碍的诊断标准相同，导致具有抑郁症状的患者诊断为单相抑郁。另外还因为抑郁症状的发病率比躁狂或轻躁狂症状高，且还存在一部分亚阈值躁狂症状的患者被诊断为单相抑郁。尽管临床已做出对应的诊断策略，双相障碍的准确诊断率仍有待提高。目前仍缺乏诊断双相障碍的明确客观的病理生理学生物标记物。对于双相的研究仍有待于加强，对患者更好地进行分类，同时可以加强神经科学（神经影像学、脑神经回路等）、遗传学、基因学等研究，这样可以使我们超越仅通过现象学的诊断和描绘疾病机制的现状，使双相障碍的诊治更有依据。

［1］ Lozano R，Naghavi M，Foreman K，et al．Global and regional mortality from 235causes of death for 20age groups in 1990 and 2010：a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010［J］．Lancet，2012，380（9859）：2095－2128．

［2］ De Dios C，Goikolea J M，Colom F，et al．Bipolar disorders in the new DSM－5and ICD－11classifications［J］．Rev Psiquiatr Salud Ment，2014，7（4）：179－185．

［3］ WHO．The ICD－10classification of mental and behavioural disorders：diagnostic criteria for research［R］．Geneva：World Health Organization，1993．

［4］ American Psychiatric Association．Diagnostic criteria from DSM－5［R］．Washington：American Psychiatric Association，2013．

［5］ Okasha T，Fikry M，Kowailed A，et al．Screening for bipolar disorder among patients undergoing a major depressive episode：Report from the BRIDGE study in Egypt［J］．Affect Disord，2013，147（1－3）：217－224．

［6］ Hirschfeld R M，Lewis L，Vornik L A．Perceptions and impact of bipolar disorder：how far have we really come？Results of the national depressive and manic－depressive association 2000survey of individuals with bipolar disorder［J］．Clin Psychiatry，2003，64（2）：161－174．

［7］ Baldessarini R J，Tondo L，Baethge C J，et al．Effects of treatment latency on response to maintenance treatment in manicdepressive disorders［J］．Bipolar Disord，2007，9（4）：386－393．

［8］ Marneros A．Origin and development of concepts of bipolar mixed states［J］．Affect Disord，2001，67（1－3）：229－240．

［9］ DeDios C，Ezquiaga E，Agud J L，et al．Subthreshold symptoms and time to relapse／recurrence in a community cohort of bipolar disorder outpatients［J］．Affect Disord，2012，143（1－3）：160－165．

［10］Akiskal H S，Maser J D，Zeller P J，et al．Switching from＇unipolar＇to bipolar II．An 11－year prospective study of clinical and temperamental predictors in 559patients［J］．Arch Gen Psychiatry，1995，52（2）：114－123．

［11］Goldberg J F，Harrow M，Whiteside J E．Risk for bipolar illness in patients initially hospitalized for unipolar depression［J］．Am J Psychiatry，2001，158（8）：1265－1270．

［12］Valenti M，Pacchiarotti I，Bonnin C M，et al．Risk factors for antidepressant－related switch to mania［J］．Clin Psychiatry，2012，73（2）：e271－e276．

［13］Goodwin G M．Bipolar depression and treatment with antidepressants［J］．Br J Psychiatry，2012，200（1）：5－6．

［14］ American Psychiatric Association．Highlights of Changes from DSM－IV－TR to DSM－5［EB／OL］．http：／／www．psychiatry．ory／DSM－5．2013－05－14．

［15］Phillips M L，Kupfer D J．Bipolar disorder diagnosis：challenges and future directions［J］．Lancet，2013，381（9878）：1663－1671．

［16］Regier D A1，Narrow W E，Clarke D E，et al．DSM－5field trials in the United States and Canada，part II：test－retest reliability of selected categorical disorders［J］．Am J Psychiatry，2013，170（1）：59－70．

［17］Hirschfeld R M．Differential diagnosis of bipolar disorder and major depressive disorder［J］．Affect Disord，2014，169Suppl 1：S12－6．

［18］He H，Xu G，Sun B，et al．The use of 15－point hypomanic checklist in differentiating bipolar I and bipolar II disorder from major depressive disorder［J］．Gen Hosp Psychiatry，2014，36（3）：347－351．

［19］Quilty L C，Pelletier M，Deyoung C G，et al．Hierarchical personality traits and the distinction between unipolar and bipolar disorders［J］．Affect Disord，2013，147（1－3）：247－254．

［20］Dervic K，Garcia－Amador M，Sudol K，et al．Bipolar I and II versus unipolar depression：Clinical differences and impulsivity／aggression traits［J］．Eur Psychiatry，2015，30（1）：106－113．

［21］Craddock N，Sklar P．Genetics of bipolar disorder［J］．Lancet，2013，381（9878）：1654－1662．

［22］Cardoso de Almeida J R，Phillips M L．Distinguishing between unipolar depression and bipolar depression：current and future clinical andneuroimaging perspectives［J］．Biol Psychiatry，2013，73（2）：111－118．

［23］Barysheva M，Jahanshad N，Foland－Ross L，et al．White matter microstructural abnormalities in bipolar disorder：A whole brain diffusion tensor imaging study［J］．Neuroimage Clin，2013，2：558－568．