测定急性冠脉综合征患者小动脉弹性指数的临床意义

2015-04-15吴瑞霞谢华强佟新竹陈平英

海南医学 2015年4期

杨勇，周勇，吴瑞霞，谢华强，佟新竹，陈平英

（1.十堰市太和医院血管疾病临床与转化医学研究中心湖北医药学院附属医院心血管内科，湖北十堰442000；2.十堰市太和医院湖北医药学院附属医院肿瘤内科，湖北十堰 442000）

杨勇1，周勇2，吴瑞霞1，谢华强1，佟新竹1，陈平英1

目的探讨急性冠脉综合征(Acute coronary syndrome，ACS)患者监测小动脉弹性指数(C2)水平的临床价值。方法前瞻性、连续性纳入我院心血管内科于2011年1月至2013年7月期间所收治新发病的ACS患者，并以同样方式纳入同期入院的稳定型心绞痛(Stable angina,SA)患者作为对照组。收集两组患者的临床资料，比较各项危险因素之间的差异性，采用多因素Logistic模型建立回归分析，进一步筛查其中独立、敏感的影响指标。经由一元线性回归分析测定各项敏感指标与C2水平之间的关联性。结果两组患者基线资料比较显示，共有C2等11项危险因素存在显著差异。经多因素Logistic回归分析验证，低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)、血清脂联素(APN)、血浆纤维蛋白原(FIB)、超敏肌钙蛋白I(c-TNI)及C2是ACS患者的独立敏感因素。单因素方差分析显示不同C2水平时FIB及HDL-C的组间资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，而c-TNI、LDL-C、APN的组间资料比较则差异均有统计学意义(P＜0.05)。对上述三项指标进行一元线性回归分析，LDL-C与C2呈显著负相关(回归系数=-1.566，Pearson相关系数=0.591，P=0.018)，APN与C2呈显著正相关(回归系数= 0.075，Pearson相关系数=0.507，P=0.043)，c-TNI与C2呈非线性相关(P＞0.05)。结论C2水平可作为ACS患者的高危风险因子用于指导临床诊疗，亦可动态评估ACS的病情进展，建议临床推广。

小动脉弹性指数；急性冠脉综合征；急性心肌梗死；危险因素

急性冠脉综合征(Acute coronary syndrome，ACS)以冠脉管壁粥样硬化斑块破溃、冠脉痉挛为基本致病机理，继发完全或不完全性血栓闭塞的临床综合征，包括不稳定型心绞痛(Unstable angina，UA)、急性ST段抬高性心肌梗死(ST segment elevation myocardial infarction，STEMI)、急性非ST段抬高性心肌梗死(Non ST segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)。ACS起病急骤，进展迅速，其病死率高、预后极差，在我国近年来的发病率逐渐攀升。ACS的临床处理应强调早期诊断、早期治疗、早期预防，及时评估ACS的危险程度并予以干预十分必要，这也是当前临床心血管医师所面临的难题。

围绕ACS的病理生理学特点，近年来陆续开展了许多关于该病危险因素的研究，诸如内皮细胞损伤、炎症介质释放、凝血-抗凝功能紊乱、脂质斑块稳定性等因素对于ACS的致病作用陆续得到明确。关于动脉弹性功能的研究近年来受到广泛重视，动脉弹性功能由大动脉弹性系数(Compliance-1，C1)及小动脉弹性系数(Compliance-2，C2)组成，前者反映动脉的容量顺应性，后者反映动脉的震荡顺应性。各项心脑血管危险因素均可对动脉管壁产生显著损伤作用[1]，可第一时间特征性反映血管病变的病理进程。

既往已通过动物实验证实动脉弹性系数在ACS模型中表达显著升高，尤以C2为甚[2]。但C2与ACS各项当前已得到确立的危险因素(排除年龄、性别)，诸如凝血酶原时间(PT)、血浆纤维蛋白原(FIB)、体重指数(BMI)、平均动脉压(MAP)、踝臂指数(ABI)、血清脂联素(APN)、血小板(PLT)、血细胞比容(HCT)、糖化血红蛋白(HbAlc)、白蛋白(ALB)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、白介素-6 (IL-6)、D-二聚体(D-D)、同型半胱氨酸(HCY)、胱抑素C(CysC)、总胆固醇(TC)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、空腹血糖(FBG)、肌红蛋白(MYO)、氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)、超敏肌钙蛋白I(c-TNI)之间，是否包含显著相关性则未见有报道证实，本文将就此展开相关试验，以期进一步指导临床。

1 资料与方法

1.1 一般资料前瞻性、连续性纳入我院心血管病区于2011年1月1日至2013年7月1日期间所收治的新发ACS患者，并纳入同期入院的稳定型心绞痛(Stable angina，SA)患者作为对照组。为防止易混因素出现，将年龄≥75岁、体重≥100kg、妊娠、发病≥48 h后就医、既往陈旧性心肌梗死或陈旧性脑梗死、严重凝血功能异常、已在外院行相关治疗后转入的患者排除。

1.2 ACS的入选标准依据美国心脏协会(ACC/ AHA)发布的《2010年心肺复苏与心血管病急救指南》，①NSTEMI：典型胸痛持续时间≥30min；≥2个导联的ST-T段水平型或下斜型压低≥0.1 mV；血清心肌标记物阳性。②STEMI：典型胸痛持续时间≥30min，并且含服硝酸甘油不缓解；≥2个肢体导联的ST-T段抬高＞0.1 mV，≥2个胸前导联的ST-T段抬高＞0.2 mV；血清心肌标志物阳性。③UA：典型的胸痛持续时间＜30min；≥2个导联的ST-T段水平型或下斜型压低≥0.1 mV或T波倒置≥0.1 mV；血清心肌标记物阴性。

1.3 SA的入选标准依据中华医学会心血管病学分会发布的《2007年慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》：心绞痛发作时间＞2个月，其中发作诱因及频率、疼痛程度和时间、发作时硝酸甘油用量等因素均稳定不变。

1.4 观察指标 ①患者入院后迅速完善其一般情况、既往史、个人史、家族遗传史等病史资料。②记录两组患者的身高、体重，根据公式(BMI=体重/身高2)计算BMI。③所有患者均于清晨空腹状态下、未服用任何血管活性药物时，取端坐位测定右上肢动脉血压，根据公式(MAP=舒张压＋1/3脉压差)计算MAP，连续测量两次并记录其平均值以避免误差。④同时测定双下肢踝动脉与双上肢肱动脉的收缩压，根据公式(ABI=踝动脉收缩压/肱动脉收缩压)计算ABI，取其较低侧的结果。⑤于清晨空腹状态下，静脉采血测定NT-proBNP、HCY、TNF-α、IL-6、APN、CysC、TG、TC、HDL-C、FBG、ALB、D-D、HbAlc、hs-CRP、LDL-C、PLT、HCT、FIB、PT。⑥所有患者禁烟酒、咖啡1 d后，测定动脉弹性系数，其中C1以ml/min Hg×10为计量单位，C2以ml/min Hg×100为计量单位。为防止误差，所有患者均于5min后重复测量，取两次结果的平均值。

1.5 检测方法 ①使用Auto DELFIA1720全自动免疫分析仪，以化学发光法直接测定NT-proBNP，以酶联免疫吸附法测定HCY、TNF-α、IL-6，以放射免疫法测定APN、CysC。②使用Beckman coulter AU5800全自动生化分析仪，以酶耦联比色法测定TG、TC及HDL-C，以葡糖糖氧化镁法测定FBG，以溴甲酚绿法测定ALB，以免疫抑制比浊法测定D-D、HbAlc、hs-CRP，以直接测定法测定LDL-C。另取血标本2ml，使用Beckman coulter LH 750全自动血液分析仪测定PLT、HCT，使用CA-1500 STA Compact全自动凝血仪测定FIB、PT。③使用DySApulse200M动脉弹性功能测定仪(Pulsemetric公司，美国)检测动脉弹性系数，患者取仰卧位，四肢平伸，将检测仪固定于右前臂腕横纹上方，右侧桡动脉搏动最强处，将高灵敏平面压力波探头贴放。待获取脉搏波形及最大信号强度之后，记录为期30 s的桡动脉脉搏波形和肱动脉舒张压。动脉弹性测定系统根据人体Windkessel循环模型及舒张压脉搏波形公式，把动脉舒张期压力及脉搏波形分解为压力波舒张期衰减度，与体内动脉弹性建立函数关系之后，系统分别计算出C1和C2。

1.6 伦理学要求本次研究符合赫尔辛基宣言及中国临床试验研究相关法律法规，并获取我院伦理委员会审核批准。所有受试患者入选前均已签署或授权家属签署知情同意书，获得知情同意书的过程符合临床研究的质量管理规范要求。

1.7 统计学方法应用SPSS18.0软件进行统计学分析，本研究内设定P＜0.05为差异有统计学意义。计数资料采用率和构成比表示、计量资料采用均数±标准差(±s)表示。采用Logistic回归模型进行回归分析，从而精确校正组间比较差异具有统计学意义的危险因素，并分析相关危险因素与C2之间的关系，计算OR值及95%可信区间(95%CI)。采用单因素方差分析法(One-way ANOVA)比较不同C2水平时多组间资料的差异性。采用一元线性回归法进一步分析不同C2水平与各项敏感指标之间的相关性，相关性分析采用Pearson检验，按双侧检验、检验水准0.01，并绘制线性回归趋势图。

2 结果

2.1 组间资料比较通过上述纳入及排除标准，共选取46例ACS患者，平均年龄(54.17±8.22)岁，其中男性26例，占56.52%。另同期选取22例SA患者，平均年龄(52.33±9.46)岁，其中男性12例，占54.55%。两组患者之间性别、年龄比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。与SA组比较，ACS患者的C2、ABI、HDL-C、APN显著升高，ACS组患者的BMI、FIB、NT-proBNP、TG、LDL-C、c-TNI、CK-MB显著降低，共有11项指标差异有统计学意义(P＜0.05)，见表1。采用多因素Logistic回归分析，以病种为因变量，以校正后的危险因素为自变量，进一步分析上述11项指标对于SA和ACS之间差异性的影响。经回归分析校正，C2、APN、LDL-C、FIB、c-TNI、HDL-C是进一步影响患者转归的独立因素，其中HDL-C、APN、C2为保护因素，LDL-C、FIB、c-TNI为危险因素，见表2。

表1 两组患者的一般资料比较(±s)

注：1mmHg=0.133 kPa。

组别SA组(n=22)ACS组(n=46)t值P值吸烟病程(年)饮酒病程(年) BMI(kg/m2) MAP(mmHg) ABI(%) HCT(%) PLT(109/L) TG(mmol/L) TC(mmol/L) LDL-C(mmol/L) HDL-C(mmol/L) APN(mg/L) HCY(μmol/L) CysC(mg/L) CK-MB(U/L) MYO(μg/L) HbAlc(%) PT(s) FIB(g/L) FBG(mmol/L) ALB(g/L) hs-CRP(mg/L) NT-proBNP(pg/ml) c-TNI(ng/ml) D-D(mg/L) TNF-α(ng/L) IL-6(ng/L) C2(ml/min Hg×100) 17.11±11.57 15.12±12.03 24.48±2.02 113.34±12.38 103.05±6.28 51.33±4.40 189.18±62.22 3.69±1.51 6.77±2.43 3.54±1.83 0.89±0.64 6.84±1.56 19.48±2.37 3.42±1.15 41.53±11.56 87.53±32.61 6.87±1.24 11.92±2.86 2.82±1.13 7.47±3.41 43.94±8.31 4.71±0.62 577.89±230.02 0.89±0.71 0.85±0.31 671.71±161.28 134.31±22.38 11.66±4.41 18.32±13.26 15.69±9.30 26.81±2.34 125.36±15.16 85.49±12.28 48.32±3.31 234.41±42.36 5.32±2.61 7.60±1.84 5.41±2.65 0.60±0.21 4.53±0.38 22.43±3.32 3.78±0.93 75.53±40.13 102.18±46.31 7.83±1.75 9.35±2.32 6.36±2.53 8.24±2.20 38.49±7.11 6.35±0.55 749.12±305.78 4.21±2.37 1.12±0.43 642.25±122.41 188.62±31.86 7.58±3.24 1.475 1.725 3.027 1.549 2.702 1.105 2.074 3.221 1.225 2.921 3.165 2.338 0.872 0.517 3.145 1.425 2.066 1.964 2.493 0.869 0.951 1.364 2.941 5.247 0.753 0.581 1.237 3.755 0.089 0.125 0.040 0.137 0.034 0.169 0.064 0.028 0.182 0.031 0.018 0.043 0.185 0.310 0.031 0.095 0.062 0.085 0.035 0.192 0.081 0.108 0.040 0.004 0.142 0.223 0.153 0.009

表2 多因素Logistic回归分析结果

2.2 不同C2水平时各项敏感指标的差异性实测ACS患者入院时的C2水平为(7.61±3.32)ml/min Hg×100，经由四分位法将其均分为四组。由高到低依次为：A组患者11例[C2∈(10.930～9.204)ml/min Hg× 100]、B组患者11例[C2∈(9.203～7.579)ml/min Hg× 100]、C组患者13例[C2∈(7.578～5.954)ml/min Hg× 100]、D组患者11例[C2∈(5.953～4.329)ml/min Hg× 100]。在多因素Logistic回归分析校正的基础上，通过单因素方差分析检验上述四组患者APN、LDL-C、FIB、c-TNI、HDL-C之间的差异性。其结果提示：各项敏感指标的方差齐性检验P值均＞0.05，即各项指标具有可比性。不同C2水平时，c-TNI、LDL-C、APN的组间资料比较差异均有统计学意义(P＜0.05)，不同C2水平时HDL-C、FIB的组间资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表3。通过相应指标的误差条形图可发现，随着C2水平的增加，APN呈显著上升趋势，而LDL-C、c-TNI则呈显著下降趋势，见图1～图3。

表3 ACS患者不同小动脉弹性指数时各项敏感指标的单因素方差分析(±s)

C2(ml/min Hg×100) A组B组C组D组方差齐性检验P值组间均方/组内均方P值APN(mg/L) 4.78±0.40 4.64±0.25 4.49±0.26 4.41±0.19 0.305 6.226 0.028 HDL-C(mmol/L) 0.78±0.21 0.69±0.18 0.58±0.23 0.43±0.23 0.389 15.541 0.151 LDL-C(mmol/L) 2.71±1.36 3.89±2.21 5.64±1.34 6.89±2.58 0.271 13.302 0.034 c-TNI(ng/ml) 2.33±2.12 4.54±1.69 5.79±2.27 7.38±1.36 0.279 9.621 0.038 FIB(g/L) 5.52±1.37 6.58±2.12 6.31±1.42 8.17±1.05 0.254 3.412 0.019

图1 不同小动脉弹性指数含量ACS患者血清脂联素的比较

图2 不同小动脉弹性指数含量ACS患者低密度脂蛋白的比较

2.3 ACS患者不同C2水平时各项敏感指标的相关性在单因素方差分析检验差异性的基础上，以上述三项敏感性指标为因变量、以C2为自变量，通过一元线性回归分析进一步明确c-TNI、 LDL-C、APN与C2之间的相关性，见表4。其结果提示：LDL-C与C2呈显著负性相关(回归系数=-1.565，P＜0.05)，该指标的线性回归方程为：LDL-C= 0.052-1.565×C2，LDL-C随着C2改变的线性回归趋势见图4；APN与C2呈显著正性相关(回归系数= 0.074，P＜0.05)，该指标的线性回归方程为：APN= 0.052+0.074×C2，APN随C2改变的线性回归趋势见图5；而c-TNI与C2呈非线性相关(P＞0.05)。

图3 不同小动脉弹性指数含量ACS患者超敏肌钙蛋白I的比较

表4 ACS患者不同小动脉弹性指数时各项敏感指标的一元线性回归分析(±s)

C2(ml/min Hg×100) A组B组C组D组APN(mg/L) 4.78±0.40 4.64±0.25 4.49±0.26 4.41±0.19 LDL-C(mmol/L) 0.78±0.21 0.69±0.18 0.58±0.23 0.43±0.23 c-TNI(ng/ml) 2.33±2.12 4.54±1.69 5.79±2.27 7.38±1.36回归系数t值P值Pearson相关系数(r)效应量(R2) 0.075 5.723 0.043 0.507 0.257 -1.566 3.801 0.016 0.591 0.349 -1.438 5.458 0.072 0.177 0.031

图4 ACS患者低密度脂蛋白随小动脉弹性指数改变的线性回归趋势

图5 ACS患者血清脂联素随小动脉弹性指数改变的线性回归趋势

3 讨论

对于ACS患者而言，理想的生物标志物应同时具备以下优点：灵敏性和特异性俱佳、有助于疾病分级分期、检测便捷、无创或微创检测、易于重复、成本低廉。因此，近年来围绕ACS的病理生理学机理，诸如血管内皮功能障碍、炎症介质释放、凝血-抗凝功能失调、脂质斑块破裂、动脉弹性等，相继展开多项危险因素的筛查。由于动脉弹性检测具有完全无创、操作简便、可重复性好、结果稳定、价格低廉等优点，因而积极开展该项检查，有助于尽早发现尚无临床症状的ACS患者，为及时干预ACS病变提供客观依据，其重要性不容忽视。

动脉弹性功能变化与血管病理生理进程密切相关，能够早期精确反映各种心血管危险因素对血管壁的损伤程度，具有显著特异性[3]。其中尤以C2为甚，这是因为小动脉不具有类似大动脉那样丰富的平滑肌细胞及弹性纤维沉积，其管壁较薄、维系其管壁顺应性主要依赖内皮细胞释放一氧化氮(NO)调节[4]。而各类心血管危险因素的损伤靶点均为内皮细胞，故而小动脉的NO含量降低更加明显感，其弹性功能减退发生的时间远远早于大动脉，因此C2是ACS疾患的早期危险因素[5]。

SA的病理生理学特点是动脉粥样硬化、脂质斑块沉积，而ACS的病理学特点则是在SA的基础上，藉由各项危险因素的侵袭，继发管壁痉挛、脂质斑块破裂，导致局限性或完全性冠脉血流闭塞。因此本文以SA患者为参照，就两者之间各项危险因素进行了对比，发现其中11项具有显著差异性的危险因素属于敏感因素。对数据资料进行偏相关性分析，将上述指标应用多因素Logistic回归分析进行验算，进一步筛查得出C2、LDL-C、HDL-C、FIB、c-TNI、APN是进一步影响ACS病理进程的独立、敏感因素。使用单因素方差分析验证上述5项指标于不同C2水平时的差异性，发现LDL-C、c-TNI、APN的组间资料差异有显著统计学意义，提示上述指标可能与C2存在一定相关性。最后通过一元线性回归模型验证C2与上述指标之间的具体相关性：①LDL-C与C2呈显著负性相关，根据其回归方程LDL-C(mmol/L)=0.052-1.566×C2(ml/min Hg×100)可以得出结论：C2每降低1ml/min Hg×100，LDL-C将升高1.514 g/L。②APN与C2呈显著正性相关，根据其回归方程：APN(mg/L)=0.052+0.075×C2(ml/min Hg× 100)可以得出结论：C2每降低一个1ml/min Hg×100，APN将降低0.127 mg/L。③本研究还发现c-TNI与C2呈非线性相关(线性回归P值＞0.05)。

LDL-C可透过动脉内膜进入内皮下层，被氧化修饰后被巨噬细胞摄入形成泡沫细胞，融合并破裂后构成粥样斑块核心成分。LDL-C含量升高可激活各类炎症因子，致使脂质核心生长、纤维帽变薄、增加斑块易损性，诱发ACS。APN则通过环磷酸腺苷蛋白激酶通路，抑制内皮细胞的转录因子活性，进而降低动脉壁内皮细胞中黏附因子的活性，通过对动脉血管壁炎症反应的调控，具有终止炎症反应的作用，有效阻止动脉硬化的进程。C2作为一种无创的便捷检测手段，与上述指标息息相关，可用于ACS的病情评估，并动态反映该病的病理进程。

综上所述，C2水平可作为ACS患者的高危因素用于临床干预，其含量变化与ACS病情进展息息相关，将其纳入ACS的诊疗体系具有重要意义。但本研究的样本例数偏低，下阶段需要进行多中心、大样本研究以进一步验证。

[1]Righetti E,Celani MG,Antisana TA,et al.Glycerol for acute stroke:a Cochrane systematic review[J].J Neural,2002,249(9): 465-451.

[2]Miyano I,NACShinaga M,Takata J,et al.Association between brachial-ankle pulse wave velocity and 3-year mortality in community-dwelling older adults[J].Hypertension,2010,33(7):678-682.

[3]Albers GW,Hart RG,Lutsep HL,et al.AHA Scientific Statement. Supplement to the guidelines for the management of transient Ischemic attacks:A statement from the Ad Hoe Committee on Guidelines for the Management of Transient Ischemic Attacks,Stroke Council,American Heart Association[J].Stroke,1999,30(7): 2502-2511.

[4]Brunner EJ,Shipley MJ,Witte DR,et al.Arterial stiffness,physical function,and functional limitation:the WhitehallⅡStudy[J].Hypertension,2011,57(5):1003-1009.

[5]Benetos A,BSAtois S,Salvi P,et al.Blood pressure and pulse wave velocity values in the institutionalized elderly aged 80 and over: baseline of the PARTAGE study[J].Hypertension,2010,28(1): 41-50.

Significance of detecting small artery elasticity index in patients with acute coronary syndrome.

YANG Yong1, ZHOU Yong2,WU Rui-xia1,XIE Hua-qiang1,TONG Xin-zhu1,CHEN Ping-ying1.1.Department of Cardiovascular Medicine,Clinical and Translational Medicine Research Center for Vascular Disease,Taihe Hospital,the Affiliated Hospital of Hubei University of Medicine,Shiyan 442000,Hubei,CHINA;2.Department of Medical Oncology,Taihe Hospital,the Affiliated Hospital Hubei University of Medicine,Shiyan 442000,Hubei,CHINA

ObjectiveTo investigate the clinical significance of determining small artery elasticity index (C2)in patients with acute coronary syndrome(ACS).MethodsHospitalizedACS patients in the Department of Cardiovascular Medicine from January 2011 to July 2013 were included(the study group),and the stable angina patients were included as the control group.The independent and sensitive indicators were screened by multivariable Logistic regression analysis.The correlation between different C2 levels and the associated sensitive indicators was analyzed by simple linear regression model.ResultsComparison on baseline data showed that there were significant differences in a total of 11 risk factors between the two groups,including C2.Multivariate Logistic regression analysis and validation revealed that low density lipoprotein(LDL-C),high density lipoprotein(HDL-C),serum adiponectin (APN),plasma fibrinogen(FIB),high sensitive troponin I(c-TNI)and C2 were the independent sensitive factors of patients with ACS.Single factor analysis showed that at different levels of C2 there was no significant differences in FIB and HDL-C data between the two groups(P＞0.05),while differences in c-TNI,LDL-C,APN was statistically significant(P＜0.05).The above three indicators were further included for linear regression analysis.A significant negative correlation was found between LDL-C and C2(regression coefficient=-1.566,Pearson correlation coefficient=0.591,P= 0.018),with a significant positive correlation between APN and C2(regression coefficient=0.075,Pearson correlation coefficient=0.507,P=0.043),and a nonlinear correlation between c-TNI and C2(P＞0.05).ConclusionC2 level could serve as a risk factor ofACS patients to guide clinical intervention,and it is recommended to be popularized in clinic.

Small artery elasticity index(C2);Acute coronary syndrome;Acute myocardial infarction;Risk factors

R543.3

1003—6350（2015）04—0490—06

2014-05-30)

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.04.0179

杨勇。E-mail：erdog119yangyong@gmail.com