雷公藤制剂治疗糖尿病肾病研究进展

★ 夏璁何灵芝（.浙江中医药大学203级硕士研究生 杭州30053；2.浙江省中医院 杭州300 06）

雷公藤制剂治疗糖尿病肾病研究进展

★ 夏璁1何灵芝2*（1.浙江中医药大学2013级硕士研究生 杭州310053；2.浙江省中医院 杭州3100 06）

现代研究表明，雷公藤具有抗炎、免疫抑制、抗肿瘤等药理作用。糖尿病肾病作为引起终末期肾病的主要原因之一，尚缺乏有效的治疗药物。近年来，雷公藤制剂被逐渐应用于糖尿病肾病的治疗，并取得了一定的疗效。本文对近年来雷公藤制剂治疗糖尿病肾病的临床疗效、治疗机制及不良反应等作一综述，为进一步研究雷公藤制剂治疗糖尿病肾病提供参考。

雷公藤；糖尿病肾病；综述

雷公藤（Tripterygium Wilfordii Hook.F.,T w HF）是卫矛科、雷公藤属藤本植物雷公藤的干燥根，味苦、辛，性寒，有大毒，归肝、肾经。其具有祛风除湿、活血通络、消肿止痛、杀虫解毒等功效。现代药理研究表明，其包含的多种化学成分，具有抗炎、免疫抑制、抗菌、抗生育、抗肿瘤等多种药理作用。其临床上用于治疗肾病已有30余年历史，从最初的生药煎剂到雷公藤提取物，临床上取得了令人瞩目的疗效。常规用于糖尿病肾病治疗的肾素-血管紧张素系统（R A S）抑制剂，如血管紧张素转换酶抑制剂（A C E I）、血管紧张素受体拮抗剂（A R B）,由于其反馈性引起局部组织肾素表达上调，以及在高血钾、肾功能不全患者中的应用限制，从而影响了其临床疗效及应用。所以，雷公藤制剂近年来逐渐被用于糖尿病肾病的治疗，且取得了一定的疗效。然而，雷公藤属毒性中药，而肾脏是雷公藤毒性作用的重要靶器官之一，因而会对机体造成严重损害，使雷公藤制剂的临床应用受到了限制。现就雷公藤制剂近年来治疗糖尿病肾病的临床应用和进展近况综述如下。

1 成分研究

现已从雷公藤中分离出200多种单体化合物，所含的有效成分有二萜类、三萜类、生物碱类、倍半萜类及糖类等化合物[1]。这些成分因雷公藤植株部分、生长条件、生长地区、采收时节和加工产地，以及制作工艺、剂型、条件的不同而大有差异,并显著影响雷公藤制剂的药效和毒性。现临床应用较多的为雷公藤多苷片和雷公藤片,两者均是从中药雷公藤中提取的有效组分。雷公藤多苷片药用部位为去皮根心，主要活性是由二萜类、三萜类、生物碱等成分协同产生。雷公藤片药用部位为带皮全根，主要含雷公藤甲素，是从雷公藤中分离出的含有三个环氧基的二萜类内酯化合物[2]。

2 临床疗效研究

蛋白尿是糖尿病肾病（d i a betic nephrop a thy,D N）常见的临床表现，从早期尿白蛋白排泄率轻度增高，逐渐发展成为临床大量白蛋白尿和血清肌酐水平上升，最终形成终末期肾病。蛋白尿是肾功能损害的重要标志，同时也是加剧肾脏损害的重要因素。肾脏的病理特征则是以肾小球硬化为主的肾小球损伤，因此减少尿蛋白、抑制肾小球硬化，可以延缓D N向终末期肾病转化的进展。

目前已有多个[3-5]关于雷公藤制剂治疗糖尿病肾病的临床研究报道，显示雷公藤制剂对正常白蛋白尿期、微量白蛋白尿期、大量白蛋白尿期、终末肾衰竭期伴大量蛋白尿均有作用，可减少尿蛋白排出。但尚缺乏大量研究证明雷公藤能影响糖尿病肾病早期肾小球血流动力学改变，改善肾小球高滤过状态。而糖尿病肾病晚期肾小球广泛硬化，考虑到雷公藤的肾毒性作用，对残余肾单位无保护作用，雷公藤治疗D N终末肾衰竭期仍有争议。Ge等[6]选取65例大量白蛋白尿期糖尿病肾病患者进行一项为期6个月的前瞻性随机对照试验，结果显示雷公藤组（120m g/d使用3个月，后续60m g/d使用3个月）较缬沙坦组（160m g/d使用6个月）更显著地减少了尿蛋白排出量（P＜0.01），且雷公藤组血清肌酐上升比例更低（P＜0.01）。表明雷公藤制剂治疗D N蛋白尿效果可能优于A R B类，且能延缓肾功能恶化。朱加进等[7]经动物试验表明，雷公藤甲素治疗组较模型组能明显降低糖尿病大鼠24h尿白蛋白水平（P＜0.01），且雷公藤甲素高剂量组较低剂量组降低更显著（P＜0.01），同时能改善肾小球玻璃样变性、基底膜增厚、系膜基质增生等病理改变，治疗组肾组织病理改变轻微。同时雷公藤制剂与A C E I/A R B类联合使用有协同作用。陈小燕[8]使用雷公藤多苷片（1m g/kg/d）联合贝那普利治疗糖尿病肾病Ⅳ期患者4周，蔡晓萍[9]使用雷公藤多苷片60m g联合缬沙坦治疗糖尿病肾病Ⅴ期患者6个月，结果均显示，与只使用A C E I/A R B的对照组相比,治疗组能更有效的减少尿蛋白（P＜0.05）。辛小龙等[10]使用不同剂量的雷公藤多苷片治疗糖尿病肾病Ⅳ期患者，疗程1个月，结果显示双倍剂量（2m g/kg/d）能更有效减少尿蛋白（P＜0.05），且未出现明显不良反应,提示在一定剂量范围内，雷公藤制剂疗效随剂量增加而增加，而过高剂量可能导致肾损害。一项[11]针对国内应用雷公藤多苷治疗糖尿病肾病的荟萃分析显示，雷公藤多苷能减少糖尿病肾病患者蛋白尿，但对血清肌酐和尿素氮则无明显影响。

3 治疗机制研究

现代研究表明，细胞因子、炎症机制[12]、氧化应激、足细胞损伤[13]等多个环节在D N发病中起到重要作用。炎症机制作为糖尿病肾病发生发展的重要因素之一，既可以作为单独的机制发挥作用，也可作为其他发病机制的下游环节促进糖尿病肾病的进展。已有多个动物及体外实验研究证明，雷公藤多苷具有强大的抗炎、改善氧化应激、保护足细胞等作用。3.1抑制炎症、细胞因子及相关通路的表达 单核细胞趋化因子-1（M C P-1）可介导单核/巨噬细胞在肾脏的聚集活化，活化的单核巨噬细胞又可释放多种活性介质，促进细胞外基质增多，造成肾组织纤维化。细胞间黏附分子-1（IC AM-1）可介导巨噬细胞在肾脏组织的浸润，它可增强白细胞与肾血管内皮细胞的黏附，使炎性细胞游走到肾脏组织，加重内皮细胞的损伤，并引起细胞外基质沉积、肾小球和肾小管-间质纤维化。而M C P-1和IC AM-1又可以相互作用，促进单核细胞的局部聚集致肾脏系膜增生及基质增多。核转录因子-κB（nucle a r f a ctor-k a pp a B,N F-κB）信号转导通路介导了M C P-1和IC AM-1等炎症因子的表达。张继强等[14]研究显示，雷公藤多苷可减少糖尿病肾病大鼠肾组织M C P-1表达，缓解肾组织病理改变。朱彩凤等[15]经体外实验发现，雷公藤甲素能显著抑制肿瘤坏死因子-α（T N F-α）诱导的肾系膜细胞分泌M C P-1、IC AM-1的m R N A及其蛋白表达，且下调的N F-κB p65与下调的M C P-1和IC AM-1的表达水平显著正相关，其机制可能是抑制N F-κB p65这条信号通路活化所致。

TNF-α可通过刺激系膜细胞产生氧自由基、促进系膜细胞产生其他炎症介质等作用促进DN发生发展。白介素-4（IL-4）可以通过抑制TNF-α等炎症因子的产生以及抑制巨噬细胞的活化来减轻炎症反应的发生，有下调免疫机制的作用。孔岩等[16]发现雷公藤多甙可能通过抑制促炎细胞因子TNF-α的产生，增加抗炎细胞因子IL-4的表达，减轻肾脏局部的炎症反应，减少尿蛋白排出。

转化生长因子-β1（T G F-β1）抑制细胞增生，通过调节细胞周期蛋白促使细胞肥大和促进细胞外基质积聚，被认为是最重要的促纤维化因子之一。p38丝裂原活化蛋白激酶（M ito g en-A ctiv a te d P rotein K in a se，p38MAP K）通路是T G F-β1促进细胞外基质沉积的重要信号传导途径。胰岛素样生长因子-Ⅰ（I G F-Ⅰ）可导致系膜细胞产生和积聚大量纤维连接蛋白、层粘连蛋白和Ⅳ型胶原，导致肾小球硬化。张勇军等[17]研究显示，雷公藤多苷可减少糖尿病大鼠肾组织中的I G F-Ⅰ和T G F-β1表达，减少Ⅳ型胶原生成，延缓肾小球硬化。宋纯东等[18]研究结果显示，降低实验大鼠肾组织T G F-β1以及磷酸化的p38MAP K表达，可减轻肾小球及肾小管病理损害。结缔组织生长因子（CT G F）被认为是介导T G F-β1促纤维化活性的下游效应因子，对细胞内外T G F-β1信号系统起放大效用，可刺激细胞增生、细胞外基质合成和足细胞损害，促进组织器官纤维化。B MP s亚家族是肾脏内源性的保护因子，能拮抗T G F-β1和CT G F所诱发的肾小管上皮细胞向肾间质成纤维细胞转化，同时通过诱导肾间质成纤维细胞向肾小管上皮细胞转化，从而有利于促进肾小管损伤的修复，减轻肾小球硬化及肾间质纤维化。蒋伟等[19]研究显示，雷公藤甲素可改善糖尿病大鼠肾小管萎缩间质纤维化，下调CT G F、T G F-β1在肾小管的表达，其机制可能与部分恢复B MP-7的表达有关。T G Fβ／Sm a d信号通路调控细胞外基质堆积，是介导肾脏纤维化最重要的信号转导途径。D N时T G Fβ表达增加并激活其下游Sm a d2、Sm a d3，介导肾小球硬化和肾间质纤维化发展。Sm a d7是T G Fβ／Sm a d信号通路重要的负反馈抑制因子，可以通过拮抗T G Fβ／Sm a d通路而发挥肾脏保护作用。宋纯东等[20]经动物实验表明，雷公藤多苷可减少Sm a d2在糖尿病肾病大鼠肾小管上皮细胞胞浆内表达，从而改善肾脏病理变化。赵小丽等[21]经体外实验表明，雷公藤甲素可抑制高糖刺激的足细胞Sm a d3表达，上调Sm a d7表达，并抑制足细胞转分化。

糖尿病肾病作为糖尿病的微血管并发症，血管发生异常在D N发生发展中起到重要作用。血管内皮生长因子（VE G F）可改变内皮细胞结构和功能，增加肾小球毛细血管通透性、促进细胞外基质合成等机制参与D N的发生与发展。血管生成素样蛋白2（A N G P T L2）是一种新发现的与血管生成相关的分泌性糖蛋白，参与D N血管内皮损伤和炎症浸润。李柯桢等[22]研究显示，雷公藤甲素可有效减少2型糖尿病大鼠肾脏VE G F和A N G P T L2的表达，减轻肾小球血管内皮细胞损伤，改善微血管炎症反应。

3.2 改善氧化应激 糖尿病状态下过多葡萄糖自身氧化，造成线粒体过度负荷，导致反应性氧化物质（R O S）产生过多，另一方面抗氧化能力降低，使R O S在体内过多积聚。过多的R O S可损害多种正常蛋白质、脂质、核酸等，并激活一些信号分子，诱导生成多种损伤介质，加重肾损害。M D A是膜脂过氧化产物，是反应组织氧化应激的重要指标；S O D是机体清除体内超氧阴离子自由基的重要生物酶。张继强等[14]研究显示，雷公藤多苷可减少糖尿病肾病大鼠肾脏M D A表达，提高S O D活性，改善氧化应激。

3.3 改善足细胞损伤 足细胞作为肾小球滤过的最后一道屏障，其结构和功能异常是蛋白尿发生的重要原因。现代研究发现，nephrin和podocin蛋白是足细胞裂孔膜上重要的跨膜糖蛋白，二者在维持足突裂孔膜结构完整中共同起重要作用，并与蛋白尿的产生密切相关。叶迅等[23]经体外实验发现，雷公藤甲素可上调高糖诱导的足细胞nephrin和podocin mRNA及其蛋白表达。薛晓菲等[24]经动物实验研究发现，雷公藤甲素除了能上调2型糖尿病大鼠足细胞nephrin和podocin基因及其蛋白表达，并可减轻足突融合、足细胞脱落损伤等病理改变，稳定足细胞构架，直接改善和修复足细胞病变，减少尿蛋白。

4 毒性及相关不良反应研究

现代研究证明，雷公藤对消化、泌尿、生殖、心血管、骨髓及免疫等系统均有明确的损害[25]。雷公藤甲素是雷公藤中活性最高的环氧二萜类内酯化合物，同时其化合物分子结构中的环氧烷结构也是雷公藤引起毒副作用的主要成分。有研究表明，雷公藤甲素通过抑制XPB基因（又称ERCC3基因，系RNA聚合酶II起始转录因子TFIIH的一个亚基），从而抑制RNA聚合酶Ⅱ介导的转录，达到抑制细胞活化与增殖的作用[26]。雷公藤甲素的药理与毒理作用可能基于此相同的分子机制。

2012年4月发布的药品不良反应信息通报[27]显示，雷公藤制剂在临床运用中出现的不良反应主要为药物性肝炎、骨髓抑制及性腺损害。现有研究中，雷公藤多苷片单用或与ACEI/ARB合用的常用剂量为1～2mg/kg/d，疗程多为3～6个月。在上述用药方案下，未发现雷公藤多苷引起糖尿病肾病患者严重不良反应的报道。

肝功能损害和骨髓抑制是常见的不良反应。主要表现为ALT、AST或ALP升高，最高可超过正常值2.5倍[28]；外周血白细胞计数可减少至2.5×109/L。经减量、停用或予对症治疗[9,29,30]均可好转。个别患者可出现恶心、呕吐、纳差等胃肠道不适的轻度不良反应，可耐受[10]。雷公藤的生殖毒性主要表现为女子月经减少、闭经、卵巢早衰，男子睾丸生精功能减退及精子活力降低，主要影响生育功能。而糖尿病肾病多为中老年患者，多无生育要求，因此不会引起严重不良后果。

5 总结

综上所述，雷公藤制剂可降低糖尿病肾病患者尿蛋白排泄率，减轻肾小球硬化。其作用是多靶点、多途径的，既能作用于包括血管内皮细胞、足细胞、肾小管上皮细胞等多种细胞，又能抑制多种生长因子、黏附分子和血管活性因子等的分泌。同时其治疗量与中毒量接近，有效成分亦为有毒成分，毒性与药效难以绝对分割。但现有的临床研究多为小样本、短期临床研究，雷公藤使用的长期有效性和安全性尚不明确。需要多中心、大样本、随访时间长的高质量临床研究以及进一步的机制研究，来明确雷公藤制剂在糖尿病肾病中使用的具体适应症、剂量、使用疗程与不良反应防治方法。还需要大量药理毒理学研究，在保持雷公藤生物活性的前提下，降低雷公藤的毒副作用，开发出新的药物活性成分、剂型，或与他药合用起到增效减毒的作用，使雷公藤制剂更加安全、合理、有效地应用于临床。

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The Advance of Tripterygium Preparations Treating Diabetic Nephropathy

XIA Cong1，HE Ling-zhi2
1.Zhejiang Chinese Medical University,Hangzhou 310053,China；
2.Zhejiang Traditional Chinese Medical Hospital,Hangzhou 310006,China.

Themodern researches show that Tripterygium Wilfordii Hook.F.has functions of anti-inflammation,immune inhibition, anti-tumor,etc.Diabetic nephropathy（DN）is still lack of effective treatment,as themain cause of end stage renal disease.Tripterygium Preparations has been gradually used in treating diabetic nephropathy with certain efficacy in recent years.The articlemade a review on clinical effects,therapeuticmechanism and adverse reactions of Tripterygium preparations in treating DN.

Tripterygium Wilfordii Hook.F.;Diabetic Nephropathy;review

R285.6 R259

A

2014-07-10）编辑：万崇毅

*通信作者：何灵芝（1963-），女，教授，主任中医师。研究方向：中西医结合治疗肾病。