中医药抑制肾小球系膜细胞增殖及其机制的研究现状*

★ 林星陈洪宇（.浙江中医药大学 杭州30053；.杭州市中医院 杭州30007）

中医药抑制肾小球系膜细胞增殖及其机制的研究现状*

★ 林星1陈洪宇2（1.浙江中医药大学 杭州310053；2.杭州市中医院 杭州310007）

IgA肾病（I g A N）是导致终末期肾脏病的主要原因之一，西医尚无理想的治疗方法，中医辨证从"虚、瘀、风湿"论治，在临床应用治疗IgA肾病已收到良好疗效，并不断通过实验研究对其作用机理予以了揭示。本文将IgA肾病的中医病因病机及肾病病理相结合，简述了部分具有祛风湿、益气血、消癥积作用的中药及复方通过抑制肾小球系膜细胞增殖来治疗IgA肾病及其机制方面的实验研究，发现中医药对肾小球系膜细胞确有一定的抑制作用，然而还有很多重要的机制尚未完全清楚，从而限制了其深入开发与推广应用。因此，对临床上治疗IgA肾病确有疗效的中药进行深入、系统的研究，探索其作用机理和作用环节，才能在中医药治疗IgA肾病方面取得突破性进展。

I g A N；系膜细胞；中医药；研究现状

IgA肾病（IgA nephropathy，Ig AN）是以肾小球系膜区Ig A沉积为特征的免疫复合物肾小球肾炎，是世界范围内最常见的原发性肾小球肾炎，在我国约占原发性肾小球疾病的54.3%[1]，是导致终末期肾脏病的主要原因之一[2]，其发病机制尚未完全阐明，西医尚无理想的治疗方法。越来越多的临床实践表明：中医药在IgA肾病的治疗上具有独特优势，在临床防治IgA肾病方面起了重要作用，但因作用机理不明限制了其深入开发应用。系膜细胞（mesangial cells，MC s）增殖是IgA肾病发展中的核心病理环节，因此抑制MCs增殖对于减轻IgA肾病肾小球硬化、延缓疾病进展具有十分重要的意义。目前，国内中医药抑制系膜细胞增殖的实验研究己取得了较大进展。本文就IgA肾病的病因病机及部分中医药抑制肾小球系膜细胞增殖及其机制的研究现状综述如下。

1 IgA肾病的病因病机

IgA肾病归属于中医“肾风”“尿血”“虚劳”等疾病范畴，病机多虚实夹杂。顾向晨等[3]认为：IgA肾病属于本虚标实、表里同病症候，采用中医的和解法治疗此病疗效显著。孙建实[4]则认为本病的基本病机是风热侵袭、瘀血湿热、气阴两虚、肾脾虚弱。著名中医肾病专家王永钧教授认为IgA肾病虽可以分为风热上扰、下焦湿热、气阴两虚、脉络瘀阻和风湿内扰5个证候，但其中风热、湿热两证多为一过性，并随即转入风湿、虚或瘀的证候，并根据叶天士“久病入络”“久病血瘀”理论和自身长期临床实践，创新性提出了“风湿扰肾”理论，认为IgA肾病的主要病机为“风湿扰肾、气血亏虚、肾络瘀痹”[5]。因此，虚、瘀、风湿三证是IgA肾病的主要临床证候。

西医认为，IgA肾病主要的肾脏病理特征是多聚IgA1分子（pIgA1）及其免疫复合物在肾小球系膜区的沉积以及系膜增生、扩张[6]。系膜细胞是肾小球中最活跃的固有细胞成分，是多种细胞因子作用的靶点，其自身还能产生多种细胞因子，直接参与组织的损伤过程[7]。IgA肾病患者血中的p IgA1或IgA1免疫复合物与系膜细胞IgA1受体具有高度亲和力，两者结合后可以释放各种炎症细胞因子（如I L-6、T G F-β等），诱发MCs过度活化、增殖，这些炎症因子还可以通过“系膜细胞-足细胞-肾小管上皮细胞”之间的互相作用[8，9]，进一步介导足细胞、肾小管上皮细胞的损伤，形成恶性循环，加重肾小球损伤，引起IgAN的肾脏病理变化。如果任其发展，最终将导致渐进性的肾小球硬化和不可逆的肾功能受损。因此，抑制MCs增殖对于争取IgA肾病肾小球病变的逆转、减轻肾小球硬化、延缓疾病进展具有十分重要的意义。

王永钧教授将中医辨证与西医肾脏病理相结合，并指出IgA肾病进展隐匿，其慢性过程中隐伏着活动性变数，与风湿“风为阳邪、其性开泄、善行数变”，而“湿为阴邪、其性凝滞”的特性相符，而肾小球系膜细胞过度增生，足细胞肥大、脱落或足突融合，细胞性新月体形成等正是IgA肾病风湿证的微观表现[10]；IgA肾病细胞外基质的积聚沉积，以及因此导致的毛细血管管腔狭窄或闭塞、血流障碍，正与中医的“结聚阻络，瘀血不行”病机理论相吻合。因此，中医辨证从“虚、瘀、风湿”论治，以祛风除湿、益气养血、活血化瘀为治疗原则，正切中IgA肾病的主要证候病机，在临床应用治疗IgA肾病已收到良好疗效。

2 中医药对抑制肾系膜细胞增殖的实验研究

近年来，中医药在治疗I g A肾病及其机制研究方面取得了很大进展，其中包括在对具有祛风湿、益气血、消癥积作用的单味药及中药复方在抑制肾小球系膜细胞增殖方面所进行的大量研究，取得了诸多进展。

2.1 单味药对系膜细胞增殖的实验研究

2.1.1 祛风胜湿药 雷公藤是中医风湿类药物的典型，因具有免疫调节、免疫抑制、抗炎等药理作用已广泛应用于临床。毛炜等[11]研究表明雷公藤对体外培养的大鼠MCs增殖有明显的抑制作用，并可下调细胞表达IL-6的水平。杨桢华等[12]研究发现雷公藤多苷可以明显抑制高糖环境下MCs的增殖，其机理可能是通过下调系膜细胞PDGF-BB的表达，达到其保护MCs的结构及功能的作用。万毅刚等[13]研究认为，雷公藤多苷能够抑制阿奇霉素模型鼠MCs增殖和ECM沉积，改善肾小球硬化特征性病变，并认为其机制可能是通过调节肾组织TGF-β1/Smad信号通路中关键信号分子——Smad3、p-Smad2/3的表达，从而干预TGF-β1/Smad信号通路的信号转导。

2.1.2 益气养血药 黄芪具有益气养血化瘀的作用，临床实践表明其具有显著降低蛋白尿的作用，是中医治疗肾炎的重要药物之一。房信胜等[14]通过用MTT法研究不同浓度的黄芪皂苷和黄芪多糖对大鼠MCs增殖的影响，认为黄芪多糖仅在高浓度时才有一定的抑制作用，在低浓度时反而能够促进细胞的增殖，而黄芪皂苷则在不同浓度时都能起到抑制作用，且具有一定的量-效关系。孙晋芳等[15]研究还发现在一定浓度范围内（50~200mg/L），黄芪皂甙可以将MCs阻滞在G0/G1期，且其阻滞效果随着黄芪皂甙浓度的增加而递增，这进一步表明黄芪皂苷对MCs增殖的具有抑制作用，且其机制可能是通过影响细胞周期、阻止细胞周期进程实现的。

2.1.3 活血化瘀药 积雪草具有清热利湿，活血化瘀之效，贾国琴等[16]发现体积雪草提取物能有效抑制血管紧张素II（Ang II）刺激下的MCs增殖、降低升高的C a2+的水平，并认为积雪草提取物抑制M C s的机制可能是通过下调系膜细胞内C a2+的水平达到的。

川芎具有行气活血化瘀、祛风止痛的功效，临床常用于治疗慢性肾脏疾病，林小春等[17]通过观察川芎嗪对IgA肾病大鼠模型的作用，发现川芎嗪可能是通过下调肾小球TGF-β的水平，上调NephrinmRNA的表达，从而减少IgA肾病大鼠系膜区IgA的沉积，减轻其系膜细胞和细胞外基质的增生，达到治疗IgA肾病的作用。

大黄具有清热泻火、祛瘀攻积滞的作用，研究显示其所含的大黄素、大黄酸在诱导细胞凋亡、影响细胞周期方面都有作用。吴喜利等[18]发现大黄素对体外培养的大鼠MCs增殖具有抑制作用，其机制可能与下调系膜细胞IL-6的表达有关。还有研究表明[19]大黄素可能是通过阻抑MCs由G1期向S期转化，从而抑制MCs的增殖。郭禹等[20]分别用不同浓度（20，40，80 μmol/L）的大黄酸和大黄素刺激高糖培养的大鼠MCs，实验结果表明不同浓度的大黄酸、大黄素均可诱导MCs凋亡，且大黄酸的药效更强。

2.2 中药复方对系膜细胞增殖的实验研究

2.2.1 肾平颗粒 肾平颗粒（由生地、女贞子、龟甲、山药、生蒲黄等组成）具有滋阴补肾，健脾利湿之功，是将中医辨证与IgA肾病肾小球系膜及基质增生的病理结合所创立的，是延缓IgA肾病的有效方剂。沈莲莉等[21]实验研究也证实了肾平颗粒能够通过下调IgAN小鼠肾小球TGF-β1的表达，从而抑制MCs和ECM的增生，减缓肾小球硬化，防治IgA肾病。另外，钟逸斐等[22]研究发现肾平颗粒还可能通过下调1-磷酸鞘氨醇（S1P）通路相关的EDG3、EDG5和下游CTGF的表达，实现其抑制S1P刺激的大鼠MCs增生的作用。

2.2.2 复方积雪草合剂 复方积雪草合剂（由积雪草、黄芪、雷公藤等组成）以益气养血、化瘀消癥、祛风胜湿为原则，切中了IgA肾病的主要证候病机，临床疗效显著，程晓霞等[23]通过体外实验表明复方积雪草合剂能抑制IgA1诱导的MCs增殖，同时能减少MCs的IL-6mRNA、TGF-β1mRNA及其蛋白质的表达，其中高、中浓度组的复方积雪草合剂对IL-6 mRNA的抑制作用更明显，效果优于泼尼松组及缬沙坦组。陈洪宇等[24]研究还表明复方积雪草合剂能减少IgA在系膜区的沉积，减轻肾小球MCs及基质的增生，并明显改善肾脏足细胞的融合情况。

2.2.3 祛风通络方 孙万森等[25]认为肾病是一种络病，运用络病学理论，从病因病机入手，以祛肾络之风邪，补肾络之虚损和通肾络之瘀滞为法则，创立了具有祛风通络、益气补肾作用的祛风通络方（由黄芪、海风藤、青风藤等组成），并通过实验证实，祛风通络方能明显降低实验大鼠血清IL-6、IL-8的含量，减轻MCs和系膜基质增生情况，抑制MCs的增殖，并减轻肾脏的免疫炎症损伤，该方所体现的免疫调节、抗凝及抗增生作用，与肾小球的病理机制相符。

2.2.4 益肾蠲湿合剂 益肾蠲湿合剂以黄芪为君，辅以枸杞、猪苓等药物，有益气滋阴、清热化瘀的作用。孙影等[26]研究表明益肾蠲湿合剂（由黄芪、枸杞、猪苓等组成）对大鼠MCs增殖有明显的抑制作用，并且其抑制作用随着剂量和作用时间的增加逐渐增强，同时，益肾蠲湿合剂在不同浓度时均能明显抑制ERK1/2的磷酸化，表明益肾蠲湿合剂能够延缓肾小球的纤维化，其机制可能是通过抑制ERK1/2的磷酸化从而抑制了大鼠MCs的增殖。

2.2.5 肾络康冲剂 肾络康冲剂（方由太子参、黄芪、熟地黄、山茱萸、丹参等组成）具有益气养阴、活血化瘀、祛风利湿之效，临床用于针对IgA肾病属于气阴两虚兼夹湿热血瘀的有良好疗效，孟昱林等[27]通过实验证实肾络康冲剂可显著减少IgAN肾病大鼠系膜区免疫复合物的沉积，抑制大鼠MCs的过度增殖，并且能够减少TGF-β1的分泌，从而减轻肾脏纤维化，达到改善肾功能，延缓肾衰竭的目的。

2.2.6 肾病Ⅰ号方 肾病Ⅰ号方（由柴胡、黄芩、半夏、白芍、土茯苓等组成）具有清热利湿、疏利三焦的功效，该方所体现的免疫调节、抗凝及抗增生作用，与肾脏疾病发展的病理机制一致，胡振奋等[28-29]发现该方可显著抑制大鼠MCs的增殖，且具有一定的剂量和时间依赖效应，实验也进一步证实了肾病Ⅰ号方可能通过下调I L-6m R N A表达和F N的产生，达到抑制大鼠MCs的增殖的作用，继而减少细胞外基质的沉积，从而延缓肾小球硬化。

3 小结

以上综述了部分具有祛风湿、益气血、消癥积作用的中药及复方在抑制肾小球系膜细胞增殖方面的研究现状。目前，国内众多中医药抑制系膜细胞增殖的实验研究证实，中医药对体外培养的MCs增殖确有一定的抑制作用，然而其有效机制是通过多环节、多靶点发挥作用的，还有很多尚未清楚的重要机制。因此，将中医辩证与西医肾病病理相结合，以临床治疗IgA肾病确有疗效的中药为研究对象进行深入、系统的研究，探索中药抑制肾小球MCs增殖的作用机理和作用环节，方能在中医药治疗IgA肾病方面取得突破性进展，为中医药的拓展研究和中药现代化提供广阔思路。

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The Research Status of Inhibition of Glomerular M esangial Cell Proliferation and its Mechanism by Traditional Chinese M edicine

LIN Xing1，CHEN Hong-yu2
1.Zhejiang Chinese Medical University,Hangzhou 310053,China;
2.TCM Hospital of Hangzhou,Hangzhou 310007,China.

IgAN is one of themain cause leading to the end stage renal diseases（ESRD）．There is no ideal treatmentmethod by western medicine.TCM treatment which based on differentiation from"deficiency,blood stasis,rheumatism",has received good curative effect in the treatmentof IgAN,and to disclose themechanism of TCM through the experiment research continuously.This article combinated TCM etiology and pathogenesis of IgAN,briefly described the experimental studies of part traditional Chinese herbs and compound which have the functions of expelling wind-damp,benefiting qiand blood,eliminating product to treat IgAN by inhibiting the glomerularmesangial cells（MCs）proliferation.Itwas found that TCM had certain inhibitory effect on MCs.However,there are a lot of importantmechanism has not yet clear,which limited its further development and application.Therefore,Chinese herbalmedicine which has curative effect in clinical treatment of IgAN become the research object for an in-depth and systematic study,to explore themechanism and function link of TCM,tomake a breakthrough in the treatment of IgAN by TCM．

IgAN;mesangial cells;TCM;research status

R265.5

A

2014-05-12）编辑：薛铁瑛

国家自然科学基金项目（81373631）；浙江省科技厅公益性技术应用研究计划项目（2012C33032）。