ω3鱼油脂肪酸治疗脓毒症并肠功能障碍的疗效及其对患者免疫功能的影响

张华东，陈怀生，洪澄英，潘楚云

(暨南大学第二临床医学院 深圳市人民医院重症医学科1、感染内科[肝病专科]2，广东 深圳 518020)

ω3鱼油脂肪酸治疗脓毒症并肠功能障碍的疗效及其对患者免疫功能的影响

张华东1，陈怀生1，洪澄英1，潘楚云2

(暨南大学第二临床医学院 深圳市人民医院重症医学科1、感染内科[肝病专科]2，广东 深圳 518020)

目的探讨ω3鱼油脂肪酸能否通过改善淋巴细胞免疫功能来降低肠功能障碍患者的病死率。方法选择48例存在肠功能障碍的严重脓毒症并多脏器功能障碍患者，随机将其为对照组与观察组，每组24例，对照组采用胸腺肽α1及乌司他丁等常规治疗，观察组在此基础上加用ω3鱼油脂肪酸治疗，比较两组患者的死亡率、ICU住院日、急性生理与慢性健康评分(APACHEⅡ)、Marshall评分、T淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+)及超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平。结果28 d随访中，对照组死亡10例，占41.7%，观察组死亡3例，占12.5%，两组患者病死率比较差异有统计学意义(P＜0.05)；观察组ICU住院日短于对照组(P＜0.05)；观察组治疗第7 d APACHEⅡ和Marshall评分均低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)；观察组血清CD3+、CD4+、CD4+/ CD8+均明显高于对照组，hs-CRP低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)。结论ω3鱼油脂肪酸可能通过改善淋巴细胞免疫功能从而降低肠功能障碍患者的病死率。

脓毒症；多脏器功能障碍综合征；肠功能障碍；ω3鱼油脂肪酸

脓毒症是严重感染所导致的全身炎症反应[1]。既往基础研究认为严重感染可导致免疫抑制，并且这种免疫抑制可能与免疫淋巴细胞凋亡有一定关系[2]。目前在临床上常常使用胸腺肽α1、人免疫球蛋白对脓毒症患者进行免疫调理治疗，但效果欠佳。ω3鱼油脂肪酸被认为有可能抑制脓毒症患者的炎症反应，对脓毒症的免疫调理治疗起重要作用[3]。同时，多脏器功能障碍常常伴随着脓毒症而发生，内毒素可引起胃肠微循环衰竭，从而导致肠功能衰竭的发生[4]。本研究拟通过观察脓毒症患者的炎症、免疫指标以及临床结局，评价ω3鱼油脂肪酸对脓毒症的免疫调理作用。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 (1)年龄大于18岁；(2)因感染或严重创伤所致的全身炎症反应综合征患者；(3) Marshall评分≥3分；(4)肠道功能障碍，或腹腔感染、腹腔及肠道手术后不能进食，需要肠外营养支持的患者；(5)患者感染较为严重，入ICU后需首选碳青霉烯类抗生素治疗的患者。脓毒症的诊断标准根据华盛顿2001年国际脓毒症会议定义[5]。本研究肠功能障碍的诊断参照中国1995年MODS病情分期诊断及严重程度评分标准规定：腹部胀气、肠鸣音减弱为1分；腹部高度胀气，肠鸣音接近消失为2分；麻痹性肠梗阻或应激性溃疡出血为3分。

1.2 排除标准 (1)病情极为严重，Marshall评分≥20分；(2)基础疾病过于严重可能直接导致患者死亡。患者入院(或转入ICU)24 h内死亡、因病情需要住院时间＜7 d或自动出院，或放弃治疗者均给予剔除。

1.3 一般资料 选择2010年10月1日至2011年7月30日在本院ICU住院均需要机械通气治疗的48例脓毒症合并肠功能障碍患者，采用随机数字表法随机分为两组，观察组24例，其中男性16例，女性8例，平均年龄(65.58±16.70)岁，腹腔感染20例，急性生理与慢性健康评分(APACHEⅡ评分)为(25.58±5.16)分，肠功能障碍评分为(1.79±0.59)分。对照组中男性18例，女性6例，平均年龄(62.58±16.22)岁，腹腔感染15例，APACHEⅡ评分为(23.42±5.05)分，肠功能障碍评分为(1.83±0.76)分，两组患者在性别、年龄、腹腔感染、APACHEⅡ评分及肠功能障碍评分等一般资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.4 治疗方法 所有患者接受早期液体复苏，机械通气，以及采用碳青霉烯类抗生素做为首选抗生素治疗，抗生素根据药敏结果进行调整。血糖水平控制在8~10 mmol/L，并防治并发症的发生。患者按照《2012国际严重脓毒症及脓毒性休克诊疗指南》[6]要求进行治疗。对照组采用胸腺肽α1(1.6 mg皮下注射，每日2次)、乌司他丁(20万单位静脉注射，每日3次)。观察组在对照组治疗的基础上，于持续胃肠外营养中加入ω3鱼油脂肪酸100 ml/d，24 h持续静脉注射，疗程7 d。在治疗开始7 d所有患者按20 kCal·kg-1·d-1的热卡安排肠外营养，如患者循环功能稳定，则在7 d之后逐渐将热卡增加到30 kCal·kg-1·d-1。

1.5 观察指标 观察两组患者28 d死亡率，ICU住院日，治疗第1、第7天APACHEⅡ和Marshall评分。并于治疗前及治疗7 d后抽取外周静脉血采用流式细胞计数仪检测T淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+)水平；采用免疫散射比浊法测定血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平。

1.6 统计学方法 应用SPSS17.0统计软件进行数据分析，计量数据以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用t检验，率的比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床结局 观察组28 d随访死亡3例，对照组死亡10例，两组患者的死亡率比较差异具有统计学意义(χ2=5.169，P=0.023)；观察组ICU住院日为(13.79±9.89)d，明显短于对照组的(24.38±12.20)d，差异有统计学意义(t=3.303，P=0.002)。

2.2 两组患者治疗后的APACHEⅡ评分、Marshall评分比较 治疗7 d后，观察组患者的APACHEⅡ评分、Marshall评分均明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

表1 两组患者治疗后APACHEⅡ评分、Marshall评分的比较(±s)

表1 两组患者治疗后APACHEⅡ评分、Marshall评分的比较(±s)

观察组对照组t值P值24 24 16.13±6.07 21.50±8.94 2.435 0.019 6.21±2.54 8.58±4.31 2.301 0.025

2.3 两组患者治疗后的血清hs-CRP及T淋巴细胞亚群水平比较 治疗7 d后，观察组血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均明显高于对照组，hs-CRP低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗后的血清hs-CRP及T淋巴细胞亚群水平比较(±s)

表2 两组患者治疗后的血清hs-CRP及T淋巴细胞亚群水平比较(±s)

组别观察组对照组t值P值例数24 24 CD3+(%) 57.94±5.48 48.23±4.92 6.459 0.000 CD4+(%) 39.22±5.43 32.31±3.14 5.404 0.000 CD8+(%) 27.97±3.19 26.95±4.14 0.956 0.344 CD4+/CD8+1.38±0.27 1.15±0.22 3.235 0.002 hs-CRP(mg/L) 81.38±24.68 126.41±54.69 3.648 0.001

3 讨 论

脓毒症是由于严重感染所致的全身炎症反应，是MODS的常见病因。本研究中，尽管所有患者接受了脓毒症液体复苏的集束化治疗，28 d病死率为27%，略微高于既往其他关于脓毒症病死率的报道[7]，可能与肠功能障碍增加了患者的病死率有关。在发病机制上，脓毒症是失控的炎症反应过程，而过度活化的免疫炎症反应阻止Th1和Th2细胞因子的分泌[8]。ω3鱼油脂肪乳可抗炎，并对脓毒症患者的免疫系统进行调理，有研究证实，ω3鱼油脂肪乳阻止炎症细胞因子的产生[9]，阻止核因子(NF)-kappa B和Toll样受体4 (TLR4)的信号转导通路[10]。采用ω3鱼油脂肪乳预先治疗的脓毒症大鼠可以观察到外周血淋巴细胞百分比及CD4+/CD8+比值明显增高。

本研究中，ω3鱼油脂肪乳治疗的观察组血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。另一方面，hs-CRP是一种急性期反应蛋白，在患者感染和应激时增高，其水平可作为脓毒症患者预后的一种预测因素[11]。经历过急性阶段的脓毒症患者，hs-CRP就可不同程度下降。在本研究中，治疗第7 d观察组的hs-CRP低于对照组(P＜0.05)，因此我们相信，ω3鱼油脂肪乳仍具有某些程度的抗炎作用[12-13]。然而，ω3鱼油脂肪乳能否保护衰竭器官目前尚未清楚，Fassett等[14]认为ω3鱼油脂肪乳具有肾功能保护作用，可减少肾替代治疗的需求。有研究也认为ω3鱼油脂肪乳可改善肿瘤术后患者的肝脏和胰腺功能[15]。然而，这些器官功能保护作用仍有争议，最近也有研究认为ω3鱼油脂肪乳不能减少衰竭器官的数量[16]。在我们的研究中，观察组患者APACHEⅡ评分、Marshall评分均明显低于对照组，而28 d病死率也低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)，提示了ω3鱼油脂肪乳可能通过改善患者免疫功能、抑制炎症反应进而起到器官保护作用，改善临床预后。

综上所述，我们认为，ω3鱼油脂肪乳对严重脓毒症并肠功能衰竭患者可提高患者的免疫功能、抑制炎症反应进而起到器官保护作用，具有一定的治疗价值，其作用有待设计更为严格的临床随机对照试验进行验证。

[1]熊 剑,杨朝晖.脓毒症的治疗进展[J].海南医学,2013,24(7)： 1017-1019.

[2]吴铁军,张丽娜,亢翠翠.乌司他丁对严重脓毒症患者炎症免疫失衡的调理作用[J].中华危重病急救医学,2013,25(4)：219-223.

[3]Martin JM,Stapleton RD.ω-3 fatty acids in critical illness[J].Nutr Rev,2010,68(9)：531-541.

[4]傅 强,崔乃强,杜 超,等.严重腹内感染致肠屏障功能障碍与免疫失衡的相关性[J].中国中西医结合外科杂志,2011,17(5)：461-464..

[5]Levy MM,Dellinger RP,Townsend SR,et al.The Surviving Sepsis Campaign：results of an international guideline-based performance improvement program targeting severe sepsis[J].Intensive Care Med,2010,36(2)：222-231.

[6]高 戈,冯 喆,常志刚,等.2012国际严重脓毒症及脓毒性休克诊疗指南[J].中华危重病急救医学,2013,25(8)：501-505..

[7]Shiramizo SC,Marra AR,Durão MS,et al.Decreasing mortality in severe sepsis and septic shock patients by implementing a sepsis bundle in a hospital setting[J].PLoS One,2011,6(11)：e26790.

[8]张军益.乌司他丁对脓毒症患者血清炎症因子的影响及疗效观察[J].中国现代医生,2014,52(10)：36-38.

[9]牛高华,武 华,赵然楚,等.ω-3鱼油脂肪乳注射液对重症急性胰腺炎患者肿瘤坏死因子-α、C-反应蛋白和内毒素的影响[J].中华消化杂志,2014,34(11)：770-772.

[10]黎炎锋,仇尔宁.ω-3鱼油脂肪乳对脑外伤后全身炎症反应综合征的影响[J].岭南急诊医学杂志,2014,19(4)：286-288..

[11]Chen B,Ni DL,Zhang GF.The role of early mornitoring of CRP on evaluating severe sepsis[J].Shandong Med J 2010,50(28)：94-95.

[12]陈弘群,俞珍霞,邱 凌,等.美罗培南联合鱼油脂肪乳剂治疗重症医院获得性肺炎的疗效观察[J].临床肺科杂志,2013,18(1)：43-45..

[13]洪澄英,张卫星.ω-3鱼油脂肪乳在脓毒症并急性肾损伤患者中的临床应用[J].临床合理用药杂志,2014,7(23)：174-176.

[14]Fassett RG,Gobe GC,Peake JM,et al.Ω-3 polyunsaturated fatty acids in the treatment of kidney disease[J].American J Kidney Disease,2010,56(4)：728-742.

[15]黄 剑,方 强.ω-3鱼油脂肪乳对食管恶性肿瘤患者术后免疫功能和炎性反应的影响[J].浙江医学,2014,36(2)：148-150..

[16]Wohlmuth C,Dunser MW,Wurzinger B,et al.Early fish oil supplementation and organ failure in patients with septic shock from abdominal infections：a propensity-matched cohort study[J].JPEN J Parenter Enteral Nutr,2010,34(4)：431-437.

Efficacy of omega 3 fish oil in the treatment of sepsis patients with intestinal dysfunction and its effect on immunological function.

ZHANG Hua-dong1,CHEN Huai-sheng1,HONG Cheng-ying1,PAN Chu-yun2.1.Intensive Care Unit1,Infection in the Department of Internal Medicine(Hepatology)2,the Second Affiliated Hospital of College of Jinan University,Shenzhen People's Hospital,Shenzhen 518020,Guangdong,CHINA

ObjectiveTo study the efficacy of omega 3 fish oil in reducing mortality in patients with intestinal dysfunction by improving lymphocytes'immunological function.MethodsForty-eight patients with severe sepsis,multiple organ dysfunction syndrome(MODS)and intestinal dysfunction were recruited and randomly divided into the control group and the treatment group,with 24 cases in each group.The control group was treated by thymosinα1, ulinastatin and other conventional treatment,while the treatment group added omega 3 fish oil on the basis of the control group.The mortality,duration of mechanical ventilation,ICU stay days,and APACHEⅡ,Marshall score,T lymphocyte subsets(CD3+,CD4+,CD8+and CD4+/CD8+)and hs-CRP levels were compared.ResultsDuring the 28-day follow-up,10 patients died in the control group(41.7%)and 3 patients died in the treatment group(12.5%),with statistically significant difference in the mortality between the two groups(P＜0.05).Patients in treatment group had significantly shorter ICU stay time(P＜0.05).On the 7thday of treatment,APACHEⅡand Marshall Scores in the treatment group were all significantly lower than those in the control group(P＜0.05).Besides,CD3+,CD4+,and the ratio of CD4+/CD8+were all significantly higher in treatment group than in control group,but hs-CRP levels were significantly lower in the treatment group(P＜0.05).ConclusionOmega 3 fish oil can reduce mortality in patients with intestinal dysfunction by improving immunological function of lymphocytes.

Sepsis;Multiple organ dysfunction syndrome;Intestinal dysfunction;Omega 3 fish oil

R631+.2

A

1003—6350（2015）09—1265—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.09.0455

2014-11-26)

陈怀生。E-mail：sunshinic@hotmail.com