胺碘酮联合阿托伐他汀对兔心功能的实验研究

来 欣，王 晞，党 松，段慧楠，王 鑫，胡 娟，刘自强

(武汉大学人民医院心血管内科，湖北 武汉 430060)

·论 著·

胺碘酮联合阿托伐他汀对兔心功能的实验研究

来 欣，王 晞，党 松，段慧楠，王 鑫，胡 娟，刘自强

(武汉大学人民医院心血管内科，湖北 武汉 430060)

目的 观察胺碘酮+阿托伐他汀对日本大耳兔心肌梗死(心梗)模型的心功能的影响，以探讨其治疗心梗后抗心律失常的机制。方法将24只日本大耳兔随机分为假手术对照组、心肌梗死对照组(心梗对照组)、心肌梗死胺碘酮+阿托伐他汀组(心梗药物干预组)，以前降支动脉结扎术建立心梗模型，心梗药物干预组于结扎术后第1天开始分别以50 mg·kg-1·d-1(胺碘酮)+3 mg·kg-1·d-1(阿托伐他汀)灌胃8周。8周后，行超声心动图检测。结果与假手术对照组比较，心梗对照组左心室收缩末期内径(LVESD)、左心室舒张末期内径(LVEDD)、左心室舒张末期容积(LVEDV)、左心室收缩末期容积(LVESV)均增大，左心室短轴缩短率(LVFS)、左心室射血分数(LVEF)均减少，差异均有统计学意义(P＜0.05)；与心梗对照组比较，心梗药物干预组的LVESD、LVEDD、LVEDV、LVESV均减少，LVFS、LVEF均增大，差异均有统计学意义(P＜0.05)。结论胺碘酮联合阿托伐他汀可以有效改善心肌梗死后心脏的功能，通过改善心功能发挥抗心梗后心律失常的作用。

胺碘酮；阿托伐他汀；心肌梗死；心功能；兔

心肌梗死是危害人类健康的杀手，发病迅速、猝死率高。随着我国人口老龄化，心脑血管疾病的发生率呈逐年增多趋势，且心梗后心律失常的发生概率较正常情况下大大增大，心功能亦明显受到抑制。胺碘酮(Amiodarone)是碘化的苯并呋喃衍生物，具有高度亲脂性，是目前最有效且最安全的广谱抗心律失常药，其对多种心律失常均有较好疗效，并能改善患者的心功能，提高运动耐量，降低心律失常病死率，在临床上广泛被应用。阿托伐他汀(Atorvastatin)属于他汀类药物，他汀药物除降脂作用外还有许多降脂外的保护作用[1]，可改善血管内皮功能，从而改善心功能。本文就胺碘酮联合阿托伐他汀对兔心肌梗死模型的心功能的改善情况进行研究。

1 材料与方法

1.1 实验材料

1.1.1 实验动物 健康日本大耳白兔24只(动物质量合格证：4200499472；使用合格证：00027996)，体质量2.5～3.5 kg，雌雄不限，由湖北省生物研究所提供，实验动物饲养于武汉大学人民医院动物房，单笼喂养，喂养环境、饲料、温度、湿度等均符合实验条件要求。

1.1.2 使用试剂 10%戊巴比妥钠(动物麻醉药)；胺碘酮；阿托伐他汀；青霉素(华北制药股份有限公司)；聚维酮碘(武汉市活力消毒用品有限公司)；75%医用酒精(武汉兴达商贸有限公司)；生理盐水等。

1.1.3 主要器械 Philips IE33型超声仪；BiopacMP150生理记录仪；家兔心梗手术器械一套。

1.2 实验分组 将家兔随机分为三组，每组8只，共24只。分为假手术对照组、心肌梗死对照组(心梗对照组)、心梗胺碘酮+阿托伐他汀组(心梗药物干预组)。心梗药物干预组于术后第1天开始分别以50 mg·kg-1·d-1(胺碘酮)+3 mg·kg-1·d-1(阿托伐他汀)灌胃。假手对照组和心梗对照组给予相应剂量的生理盐水。各组均每天一次，连续喂药8周。

1.3 心肌梗死模型制备 采用结扎前降支动脉的方法造心肌梗死模型，术前5～7 h禁食水；术前30 min肌肉注射青霉素(按10万U/kg)，预防感染。予戊巴比妥钠(40 mg/kg)经兔耳缘静脉注射麻醉。大耳兔麻醉成功后(当角膜反射消失和肌张力消失说明麻醉成功)，不用气管插管和呼吸机，保持兔自然呼吸状态，将其仰卧位固定于手术台，尽量使其头部后仰并将其舌头轻微拽至口腔外。连接6导联心电图机记录Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、aVL、aVR、aVF心电图。消毒，铺无菌洞巾。开胸、充分暴露前室间沟及前室间支，即刻用5-0缝线结扎前降支动脉(在左心耳至心尖的1/2处)。结扎以下心肌颜色变暗，搏动幅度减弱，心电图示肢体导联心电图ST段抬高大于2 mm(以心电图Ⅰ、Ⅱ、avL导联ST段抬高0.2 mV作为手术成功标志)，表明完全结扎且证明模型成功，逐层关胸。假手术对照组仅穿线不结扎。根据分组继续喂养8周后行超声心动图检测。

1.4 超声心动图检测 于8周后分别采用Philips IE33型超声仪，行超声心动图检测，以检测心功能。记录以下指标：左心室舒张末内径(LVEDD)、左心室收缩末内径(LVESD)、左心室舒张末期容积(LVEDV)、左心室短轴缩短率(LVFS)、左心室收缩末期容积(LVESV)、左心室射血分数(LVEF)等指标。

1.5 统计学方法 采用SPSSl6.0统计软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差(±s)表示，组间两两比较采用独立样本t检验，多组间计量资料比较采用单因素方差分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

与假手术对照组比较，心梗对照组的LVESD、LVEDD、LVEDV、LVESV均增大，LVFS、LVEF均减少，差异均有统计学意义(P＜0.05)；与心梗对照组比较，心梗药物干预组LVESD、LVEDD、LVEDV、LVESV均减少，LVFS、LVEF均增大，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

表1 三组白兔的左心室LVESD、LVEDD、LVEDV、LVFS、LVESV和LVEF比较(±s)

表1 三组白兔的左心室LVESD、LVEDD、LVEDV、LVFS、LVESV和LVEF比较(±s)

注：与假手术对照组比较，p<0.05:与心梗对照组比较，p<0.05。

组别假手术对照组心梗对照组心梗药物干预组F值P值LVESD(cm)0.70±0.04 1.39±0.06a1.16±0.06b260.16 0.000 LVEDD(cm)1.15±0.04 1.76±0.04a1.60±0.07b241.60 0.000 LVEDV(ml)3.17±0.12 7.63±0.16a6.12±0.71b169.93 0.000 LVFS(%)40.47±1.19 22.78±1.85a29.55±1.46b205.79 0.000 LVESV(ml)0.72±0.06 4.17±0.20a2.77±0.30b415.75 0.000 LVEF(%)80.47±3.03 48.40±3.00a53.18±2.85b204.50 0.000

3 讨论

心肌梗死激发的炎症反应可影响心肌梗死的病理预后并可最终导致心肌重塑和疤痕形成。心肌梗死后，由免疫介导的炎症反应，如补体激活、细胞因子释放、炎症细胞迁移，可加重心肌损伤和扩大心梗的范围。肿瘤坏死因子-α(TNF-α)主要是由单核-巨噬细胞产生的一种促炎细胞因子，具有多种生物学效应，除有抗肿瘤抗病毒等作用外，也参与介导急性心肌梗死的发生和发展的病理生理过程。心肌本身亦可表达肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，当心肌受损时，TNF-α激活，导致TNF-α局部升高可直接影响心功能[1]，致LVEF较正常明显减小，表明TNF-α可明显抑制心肌的收缩力。

近年来，越来越多的证据表明C反应蛋白(CRP)作为一种炎症因子与心血管疾病的发生发展有着密切的联系。黏附分子可通过启动免疫反应，促进炎症发生。研究表明阿托伐他汀可减轻炎症反应，减少黏附分子的表达[2]。Ritchard[3]的研究提示阿托伐他汀可抑制炎性细胞因子。阿托伐他汀预处理通过上调iNOS和激活线粒体膜KATP产生心肌保护作用，且iNOS是线粒体膜KATP的上游途径[4]。以上研究提示阿托伐他汀可通过抗炎，减轻炎症反应，上调iNOS等减轻缺血损伤，增加冠状动脉血流量，改善心肌供血供氧，保护缺血心肌，从而改善心功能，改善左室功能，增加心脏泵血的功能。

阿托伐他汀为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，在临床上主要用于高胆固醇血症及高脂血症的治疗。其毒性低，安全性好，具有抗动脉粥样硬化、促血管生成和抗炎作用[5]。杨平等[6]的研究还提示阿托伐他汀可减轻心肌缺血再灌注损伤，改善心脏功能，减少心脏不良事件。故阿托伐他汀可通过减少左心室收缩末期内径(LVESD)、左心室舒张末期内径(LVEDD)、左心室舒张末期容积(LVEDV)、左心室收缩末期容积(LVESV)，增加左心室短轴缩短率(LVFS)、左心室射血分数(LVEF)改善心功能。胺碘酮为经典抗心律失常的药物，属于Ⅲ类，其致心律失常的发生率较低[7]。胺碘酮因其负性肌力作用弱、安全性大，对心脏瓣膜病的心脏手术患者的右心室收缩功能具有负性肌力作用较小[8]，故其有利于心脏手术后心功能的改善。胺碘酮还可抗心肌缺血、扩张血管、改善心功能。有研究表明胺碘酮可调节并减少CRP的产生，减少相关的炎症反应，改善心功能，进而可能提高患者的生存率[9-10]。

综上所述，阿托伐他汀亦可通过减轻炎症反应等作用保护心脏功能。胺碘酮具有负性肌力作用小、抗缺血及致心律失常作用小等特点，且可减轻对炎症因子的作用。故其对保护心脏功能的作用亦是有综合的效应。胺碘酮联合阿托伐他汀对于改善心功能具有协同作用，从而降低了心梗后心脏不良事件的发生。

[1]李洪仕,万 征,边 波,等.阿托伐他汀对大鼠左室心肌细胞瞬时钠通道电流的作用[J].中国心脏起搏与心电生理杂志,2009,23 (5):420-423.

[2]Patti G,Chello M,Pasceri V,et a1.Protection from procedural myocardial injury by atorvastain is associated with lower levels of adhesion molecules after percutaneous coronary intervention：results from the ARMYDA-CAMs(Atorvastain for Reduction of Myocardial Damage during Angioplasty-Cell Adhesion Molecules)substudy[J].JAm Cool Cardiol,2006,48(8):1560-1566.

[3]Ritchard K.The Jupiter study,CRP screening,and aggressive statin therapy—implications for the primary prevention of cardiovascular disease[J].TherAdv Cardiovasc Dis,2009,3(4):309-315.

[4]周 逸,陈曼华,刘锦华.阿托伐他汀预处理对心肌保护作用的实验研究[J].中华心血管病杂志,2007,35(11):1041-1045.

[5]王震宇,禹同生,王 健,等.阿托伐他汀的药理作用及临床应用进展[J].中国新药杂志,2010,19(18):1684-1687.

[6]杨 平,余宏伟,魏 彤.长期应用阿托伐他汀对溶栓治疗急性ST段抬高心肌梗死的心肌保护作用[J].山东医药,2012,52(5): 41-43.

[7]Williams ES,Viswanathan MN.Current and emerging antiarrhythmic drug therapy for ventricular tachycardia[J].Cardiol Ther,2013, 2(1):27-46.

[8]Denault AY,Beaulieu Y,Couture P,et al.Acute intraoperative effect of intravenous amiodarone on right ventricular function in patients undergoing valvular surgery[J].European Heart Journal:Acute Cardiovascular Care,2015,4(4):

[9]张艳婷.胺碘酮对扩张型心肌病伴慢性心力衰竭患者心功能的影响[J].实用医技杂志,2012,19(1):11-13

[10]刘树文.抗TNF物质在充血性心力衰竭治疗中的应用前景[J].心脏杂志,2000,12(4):312-313.

Study of the effect of amiodarone combined with atorvastatin intervention on rabbit cardiac functional properties.

LAI Xin,WANG Xi,DANG Song,DUAN Hui-nan,WANG Xin,HU Juan,LIU Zi-qiang.Department of Cardiology,Renmin Hospital of Wuhan University,Wuhan 430060,Hubei,CHINA

ObjectiveTo observe the effect of amiodarone combining atorvastatin on cardiac functional properties in Japanese rabbits with myocardial infarction(MI)model,in order to explore the arrhythmia mechanism of treatment of post MI.MethodsTwenty-four Japanese rabbits were randomly divided into sham operation group, myocardial infarction control group,myocardial infarction drugs intervention group(amiodarone combined with atorvastatin).Myocardial infarction model was established via anterior descending coronary artery ligation.The myocardial infarction drugs intervention group was given amiodarone(50 mg·kg-1·d-1)and atorvastatin(3 mg·kg-1·d-1)eight weeks after ligation.After eight weeks,echocardiography testing was performed.ResultsCompared to the sham control group,the left ventricular end-systolic diameter(LVESD),left ventricular end-diastolic diameter(LVEDD), left ventricular end-diastolic volume(LVEDV)and left ventricular end-systolic volume(LVESV)in myocardial infarction control group increased significantly(P＜0.05),while left ventricular fractional shortening(LVFS)and left ventricular ejection fraction(LVEF)reduced significantly(P＜0.05).Compared to myocardial infarction control group,the LVESD,LVEDD,LVEDV and LVESV in myocardial infarction drugs intervention group significantly decreased(P＜0.05),while LVFS and LVEF significantly increased(P＜0.05).ConclusionAmiodarone combined with atorvastatin could improve cardiac function after myocardial infarction,which play an important role in anti-arrhythmia after myocardial infarction.

Amiodarone;Atorvastatin;Myocardial infarction;Cardiac function;Rabbit

R-332

A

1003—6350（2015）17—2497—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.17.0906

2015-02-02)

国家重点基础研究发展计划(973计划)(编号：2012CB518604)；湖北省自然科学基金(编号：2013CFA117、2013CKB005)

王 晞。E-mail：xiwangwhu@163.com