VEGF在小细胞肺癌化疗联合沙利度胺的临床意义

艾冬梅　汪洪　张建　王风娟　李东霞　王宝娟

作者单位: 053000河北省衡水市第二人民医院肿瘤科

VEGF在小细胞肺癌化疗联合沙利度胺的临床意义

艾冬梅汪洪张建王风娟李东霞王宝娟

作者单位: 053000河北省衡水市第二人民医院肿瘤科

【摘要】目的观察血管内皮生长因子(VEGF)在小细胞肺癌患者外周血中的表达，及在沙利度胺联合化疗治疗后的变化及临床意义。方法80例经病理证实的小细胞肺癌，随机分为沙利度胺联合化疗组(联合组)和单化疗组(单化组)，每组40例。用ELISA方法检测血清VEGF含量。结果VEGF在小细胞肺癌高表达，对局限期表达低于广泛期(P＜0.05)，而沙利度胺联合化疗达到CR+PR患者，VEGF下降(P＜0.05)，而单化疗组无明显下降，在化疗联合沙利度胺对比单化疗，VEGF无明显变化(P＞0.05)。沙利度胺联合化疗对比单纯化疗，在近期缓解率无明显提高，1年生存率方面无明显改善(P＞0.05)。结论VEGF在小细胞肺癌患者中局限期低于广泛期，沙利度胺联合化疗可使部分患者VEGF下降，但不能作为判断患者治疗有效及预后指标;沙利度胺不能作为一线治疗小细胞肺癌靶向药物。

【关键词】小细胞肺癌; VEGF;沙利度胺;化疗

项目来源:衡水市科学技术研究与发展指导计划项目(编号: 11019Z)

小细胞肺癌(SCLC)发病率占肺癌发病率的15%～20%，约2/3的患者诊断为广泛期。小细胞肺癌对化疗敏感，EP方案至今化疗总反应率在70%～85%，而其他方案也未发现疗效超过此方案，至今化疗进展缓慢，过去的这些年小细胞肺癌在治疗和预后方面没有明显改善，绝大多数患者仍然很快复发转移，并出现耐药，然而5年生存率在局限期小细胞肺癌在11%左右，而广泛期只有2%左右［1］。血管内皮生长因子(VEGF)是促进血管形成过程中的关键因子，抗血管生成药物可以通过改变肿瘤微环境预防微转移灶生长，沙利度胺作为抗血管生成剂和免疫调节剂，受到广泛关注。为进一步观察血清VEGF在小细胞肺癌中的表达，及沙利度胺的治疗作用，我们将沙利度胺与化疗药物联合治疗SCLC，观察VEGF水平的变化及与疗效的关系。

1　资料与方法

1.1一般资料选择2009年1月至2012年6月我院小细胞肺癌患者80例，男61例，女19例;年龄35～75岁，全部患者均经病理或细胞学证实，为初治患者，其中局限期26例，广泛期54例，2组均有可测量病灶，ECOG评分0～2分，预计生存期≥3个月，无主要器官功能障碍，血常规、肝肾功能及心脏和凝血功能基本正常。2组临床资料均衡，具有可比性(P＞0.05)。化疗后复查血常规，肝肾功能，心电图，胸部CT，脑磁共振。见表1。

1.2方法将患者随机分为2组，每组40例。联合组为沙利度胺睡前顿服，从100 mg起，每隔1 d加量50 mg，直至200 mg。化疗药物开始第1天给予口服，直至化疗周期结束;单化疗组仅接受化疗，化疗方案为依托泊苷(VP-16) 0.1 g，第1～5天，顺铂(DDP) 35 mg/m2，第1～3天，同时给予适量水化。6例患者给予CE方案，卡铂按AUC=5计算。化疗后复查血常规，肝肾功能，心电图，胸部CT，脑磁共振。

1.3血清收集及检测化疗前1周及化疗4周期后采集空腹静脉血5 ml，分离血清后置于－80℃冰箱保存待测。采用酶联免疫吸附实验(ELISA)方法检测血清VEGF的含量。VEGF采用R＆D Systems、Inc、USA生产的试剂盒，使用仪器Bio-Rad550酶标仪。

1.4疗效评价标准按照关于实体瘤的疗效评价标准(RECIST)分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)。有效率为CR+PR/总例数×100%。

1.5统计学分析应用SPSS 13.0统计软件，计数资料采用χ2检验，计量资料以±s表示，采用t检验，应用Kaplan-Meier曲线分析疾病进展时间参数，并用Log-Rang检验，所有统计检验均采用双侧检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

表1　患者一般情况比较　n=40，例(%)

2　结果

2.1临床疗效所有患者至少完成4周期化疗。有1例患者治疗1周期后出现窦性心动过缓，50次/min，1例出现深静脉血栓，遂停药出组。联合组有效病例38例，化疗组有效病例40例。联合组有效率71.05%，临床受益率89%;化疗组有效率67.5%，临床受益率83%; PFS分别为4.8个月、5个月; 1年生存率分为55.2%、49.3%。结果差异无统计学意义(P＞0.05)。2.2不良反应1例患者治疗1周期后出现窦性心动过缓，50次/min，1例出现深静脉血栓，遂停药。常见有嗜睡，乏力，便秘，外周神经毒性。

2.3血清VEGF水平与疗效的关系血清VEGF在小细胞肺癌高表达，局限期低于联合广泛期(P＜0.05)。沙利度胺联合治疗组有效率(CR+PR)治疗后血清VEGF水平较治疗下降(P＜0.05)，化疗组治疗有效者前后VEGF水平无显著变化(P＞0.05)，2组显著治疗无效者血清VEGF比治疗前水平相当。见表2、3。

表2　VEGF在不同分期SCLC的情况比较

表3　2组患者治疗前后VEGF变化比较　/pgm，±s

表3　2组患者治疗前后VEGF变化比较　/pgm，±s

组别　VEGF　P值CR+PR VEGF　P值NC+PD VEGF　P值联合组治疗前(n=40)　336±78　0.87　410±52　0.04　398±41　0.75治疗后(n=38)　358±66　298±40　379±54化疗组治疗前(n=40)　364±80　0.58　389±49　0.06　387±42　0.44治疗后(n=40)372±86　290±60　401±45

3　讨论

血管生成是肿瘤形成的重要步骤，与肿瘤生长、侵袭及转移有密切相关性。VEGF能促进血管内皮细胞的分化增殖、增加血管通透性，还能促进淋巴内皮细胞的生长，研究表明VEGF与肺癌的分期，淋巴结转移，术后复发，以及预后方面有紧密关系。

近年来，我国小细胞肺癌新发病例逐渐提高趋势，约占新发肺癌的25%［2］。近二十余年来，虽然各种治疗药物和治疗技术不断进展，但是SCLC患者的生存未得到明显改善。如何阻断血管生成，提高小细胞肺癌治疗疗效并寻找判断预后生物因子是一直研究的重点。约80% SCLC中VEGF高表达［3］，Fontanini等［4］于2002年研究认为小细胞肺癌患者VEGF高表达，总生存及中位无病生存较差，并认为抗血管治疗与化疗药物联合会带来新的治疗领域。阻断VEGFR缓解肿瘤生长，并可增加肿瘤细胞对化疗的敏感性。

目前在抗血管生成信号通路治疗方面有了一定的研究，在一项Ⅱ期临床研究SALUTE［5］中，对广泛期小细胞肺癌使用Avastin与标准的化疗药物联合，PFS有获益，分别为5.5个月对4.4个月，中位缓解时间分别为4.7个月对3.2个月，而OS无获益。而另一项实验中，恩度联合化疗并单药维持治疗，PFS及OS未能获益，2组毒副反应均可耐受。

而沙利度胺作为肿瘤抗血管生成靶向药物，其抗肿瘤作用是通过调节血管内皮细胞释放的多种生长因子及血管生成调节蛋白抑制碱性成纤维因子(bFGF) 或VEGF表达;并下调对顺铂耐药的肺癌细胞VEGF、bFGF的表达，克服肿瘤对化疗药物耐药;同时具有抑制TNF-α、IL-6的产生，抑制肿瘤细胞凋亡。

目前沙利度胺在小细胞肺癌治疗中有一定的研究。在一项Ⅱ期临床研究中，沙利度胺联合卡铂、足叶乙甙治疗小细胞肺癌，耐受性良好［5］。法国Pujol等［6］进行的一项Ⅲ期临床实验，患者接受了2周期PCDE方案(足叶乙甙、顺铂、环磷酰胺、表柔比星)，再将93例患者随机分为原方案联合沙利度胺及联合安慰剂组，并给予4周期化疗，结果3年显示沙利度胺组生存期比安慰剂组延长，中位生存期为11.7个月和8.7个月。显示了在广泛期小细胞肺癌患者沙利度胺延长了化疗有效患者的生存期。为了进一步了解沙利度胺在小细胞肺癌中的作用，Lee等［7］进行了一个724例患者的试验，患者随机接受沙利度胺及安慰剂治疗，沙利度胺100～200 mg，每日口服，连服2年，所有患者经CE方案化疗6周期。结果显示中位生存期10.1个月对10.5个月，沙利度胺组低于安慰剂组，PFS 2组相同。局限期小细胞肺癌2组结果无差异，而广泛期患者无论在无病生存还是总生存沙利度胺组差于安慰剂组，结果认为沙利度胺治疗小细胞肺癌没有带来生存获益，而深部血栓发生几率提高。

本研究表明血清VEGF浓度在小细胞肺癌的广泛期高于局限期，分期越晚，浓度越高，说明VEGF与肺癌的浸润及远处转移有关。经过4周期的化疗，在沙利度胺联合组达到CR+PR患者血清VEGF下降，而单纯化疗组无明显变化，沙利度胺可能通过抑制VEGF达到抑制肿瘤作用。

本研究观察在小细胞肺癌患者中，一线化疗加用沙利度胺后，无论是近期缓解率还是一年生存期差异无统计学意义，联合组患者出现了1例心率减慢，1例静脉血栓而停用沙利度胺，而其他在嗜睡、皮疹、外周神经毒副反应以及便秘等方面患者耐受性好，而患者睡眠质量明显提高。

小细胞肺癌是复杂性疾病，虽然肿瘤细胞高度表达VEGF，且在临床中发现与其他恶性肿瘤对比，VEGF值明显增高，但是仍然不能单纯用VEGF判断病情及预后，在针对抗血管治疗方面，沙利度胺并没有使小细胞肺癌患者收益，我们应该从其他角度研究小细胞肺癌的机制，如免疫调节，基因转化等方面。

参考文献

1Navada S，Lai P，Schwartz AG，et al.Temporal trends in small cell lung cancer: analyses of the national Surveillance，Epidemiology，and End-Reslts(SEER) database.J Clin Oncol，2006，24: 7082.

2柳影，朱晶.91例小细胞肺癌预后的回顾性多因素分析.中国肺癌杂志，2014，15: 588-595.

3Dowell JE，Amirkhan RH，Lai WS，et al.Survival in small cell lung cancer is independent of tumor expression of VEGF and COX-2.Anticancer Res，2004，24: 23.

4Fontanini G，Favinan P，Lucchi M，et al.A high vascular count and overexpression of vascular endothelial growth factor are associated with unfavourable prognoses in operated smll cell lung cancer.Br J Cancer，2002，8: 558-563.

5Spigel DR，Townley PM，Waterhouse DM，et al.Randomized phase II study of bevacizumab in combination with chemotherapy in previously unteeated extensive-st9(1) age small-cell lung cancer: results from the SALUTE trial.J Clin Oncol，2011，29: 2215-2222.

6Pujol JL，Breton JL，Gervais R，et al.Phase III double-blind，placebocontrolled study of thalidomide in extensive-disease small-cell lung cancer after response to chemotherapy: an intergroup study FNCLCC cleo04 IFCT 00-01.J Clin Oncol，2007，25: 3945-3951.

7Lee SM，Woll PJ，Rudd R，et al.Anti-angiogenic therapy using thalidomide combined with chemotherapy in small cell lung cancer: a randomizeddouble-blind placebo-controlled trial.J Natl Cancer Inst，2009，101: 1049-1057.

(收稿日期:2014－10－17)

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2015.07.027

【文章编号】1002－7386(2015) 07－1043－03

【文献标识码】A

【中图分类号】R 734.2