EGFR-TKI致肝损伤的研究进展

田宏

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFRTKI）可选择性地作用于表皮生长因子受体（EGFR），穿过细胞膜并与EGFR的酪氨酸结构域特异性结合，抑制酪氨酸激酶的活性，阻断下游的信号传导，从而起到抑制肿瘤血管生成、细胞增殖、侵袭、转移和促进细胞凋亡的作用。EGFR-TKI在NSCLC治疗中受到越来越多的关注，NCCN指南推荐其一线应用于EGFR突变阳性的NSCLC患者。EGFR-TKI作为靶向药物不良反应更小，安全性更高，避免了传统化疗药物的一些毒性，例如恶心、呕吐、脱发和骨髓抑制等，而以皮疹，腹泻、乏力等不良反应为更常见，然而EGFRTKI导致的药物性肝损伤事件却一直没有被人们广泛关注。笔者对近年来应用该类药物的临床研究和有关肝损伤的病例报道文献进行了简要综述，报告如下。

1 药物性肝损伤的定义

药物性肝损伤（drug induced liver injury，DILI）是指在药物使用过程中，因药物本身或/及其代谢产物或由于特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低所导致的肝脏损伤，也称药物性肝病，临床上表现为各种急慢性肝病。药物即使在批准上市后才被发现的肝毒性也大大限制了许多药物的使用，例如异烟肼、拉贝洛尔、曲伐沙星、托卡朋和非氨酯等。药物性肝损伤一直是临床实践过程中未解决的问题，近年来发病率逐年增加，其发病的严重性和高致死率也引起了人们广泛关注。药物性肝损伤的特点表现为女性发病率高于男性（1.25：1），好发年龄为30~59岁；起病隐匿，临床症状和体征不特异；临床分型以肝细胞型多见，胆汁淤积型次之，混合型较少[1]。在欧美国家，药物性肝损伤引起的急性肝衰竭的发生率在7%~15%不等[2-3]。此外，DILI也是药物研发被迫中断和上市药物退市的主要原因[4]。大多数药物性肝毒性主要表现为肝细胞的损伤，受损伤的肝细胞漏出转氨酶（AT）使血清转氨酶明显升高；而在胆汁淤积综合征中以碱性磷酸酶和胆红素上升为主要表现。

2 EGFR-TKI致肝损伤临床表现和发生率

DILI的临床表现常有乏力、纳差、黄疸、血清转氨酶升高等表现，血清胆红素升高和凝血酶时间延长与肝损伤的严重程度密切相关。由于DILI的临床表现无特异性，且无统一的诊断标准，常容易被误诊为病毒性肝病或肝硬化。若能够早期识别DILI，停用相应肝损伤药物后，病变常可逆转。新加坡学者Teo YL[5]从采用TKI药物治疗的3269篇文章中筛选有对照组的12个研究进行Meta分析，分析显示服用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）致使患者肝毒性风险大大增加，主要表现为丙氨酸转氨酶（ALT）、天门冬氨酸转氨酶（AST）及总胆红素（TB）的异常升高。应用TKI后所有级别和3级及以上肝毒性风险的发生率分别增加了2倍和4倍。对比非EGFR-TKI和EGFR-TKI，前者发生所有级别肝毒性的风险更大一些，而引起3级或以上肝毒性的风险两者是一致的（ALT和AST值）。

汇总一代EGFR-TKI（厄洛替尼、吉非替尼和埃克替尼）的III/IV期临床研究进行重点分析，笔者发现EGFR-TKI组的肝毒性发生率明显高于化疗对照组，如表1~3。从表中笔者可以看到三个一代EGFR-TKI中，吉非替尼在各项研究中肝毒性发生率似乎更高些，尤其是3级及以上肝毒性发生率为1%~27.6%，明显高于化疗对照组。Jing Chen等[6]报道吉非替尼引起肝损害很常见，大部分为轻至中度的肝损害且吉非替尼耐受性较好。Young Hak Kim等[7]报道吉非替尼治疗2例伴有肝硬化的EGFR突变阳性肺腺癌患者，1例因肝功能急剧恶化死亡。有病例报道[8]显示服用吉非替尼后出现不同程度的肝损伤的报道，虽然是个案的报道，但应用吉非替尼时仍要谨慎，服药期间需密切监测肝功能状况。

厄洛替尼III/IV期临床试验中肝损害的发生率3级以上肝损害发生率≤8%，虽然较吉非替尼低，但仍然明显高于化疗对照组。有文献报道口服厄洛替尼治疗后引起急性肝炎的病例和服用厄洛替尼导致急性严重肝功能衰竭后死亡的病例[9-10]。厄洛替尼引起肝损伤的主要表现为可逆性转氨酶升高，可逆性急性肝炎，高胆红素血症，少数发生急性肝功能衰竭或肝肾综合征而死亡等。可见TKI可导致严重肝损伤事件的问题不容忽视。

一项回顾性研究发现吉非替尼所致的肝损害发生率显著高于厄洛替尼[11]。2014年ASCO公布的WJOG5108L研究中采用非劣效性研究头对头比较吉非替尼和厄洛替尼疗效和安全性，结果没能显示吉非替尼疗效非劣效于厄洛替尼，但吉非替尼组肝损伤发生率显著高于厄洛替尼，且有统计学差异，见表4。这也是迄今为止唯一的吉非替尼和厄洛替尼头对头对比的III期临床研究。这一结果表明不同TKI由于化学结构不同或代谢路径的差异可能会导致肝损伤发生率的差异。

表1 吉非替尼的主要的临床研究 %

3 EGFR-TKI致肝损伤的发生机制

药物导致的肝损伤机制尚未完全阐明，目前认为与细胞色素P450酶（CYP450）代谢激活、细胞内钙稳态破坏、线粒体损伤、细胞凋亡、自身免疫激活、胆汁淤积和胆小管损伤等机制有关。有研究者认为TKI药物的肝毒性与其活性代谢产物的代谢有关，这些活性代谢产物可干扰细胞分子从而影响细胞的功能和死亡[21]。自身免疫激活也是TKI引起肝毒性的一种机制[22]。

表2 厄洛替尼的主要临床研究 %

表3 埃克替尼的主要临床研究 %

表4 2014年ASCO公布的WJOG5108L研究 %

体外细胞色素酶P450分析表明吉非替尼和厄洛替尼主要通过肝内CYP3A4代谢，并通过胆汁排泄；有学者认为吉非替尼诱导肝损伤可能与P450酶系活性降低有关[23]。Takimoto等[24]认为CYP2D6活性的下降以及CYP2D6多态性可能在吉非替尼所致的肝功能损害中起一定的作用。吉非替尼可能有限的抑制CYP2D6酶；从而导致吉非替尼体内清除率降低，体内发生蓄积（尤其是肝细胞内蓄积），增加肝细胞毒性。而CYP2D6酶可催化吉非替尼代谢为O-去甲基吉非替尼（吉非替尼在人体中观察到的最主要代谢产物）；Takeda M等[25]通过对1例吉非替尼导致肝损害患者进行药物淋巴细胞刺激试验（DLST）发现该患者为吉非替尼所致过敏性肝炎，提示部分对吉非替尼产生过敏性反应的患者可能引起肝功能损害。一项最新的研究表明，代谢酶CYP2D6或CYP3A5中单核苷酸多态性（SNPs）表型与严重肝毒性相关。代谢酶（如CYP3A5或CYP2D6）的SNP评估可以用于预测吉非替尼治疗时所诱导的肝毒性。

一项研究显示肝硬化患者体内的吉非替尼的半衰期更长，清除率降低，肝硬化所致的中重度肝损害患者口服吉非替尼体内药物暴露量增加一倍。另一项研究吉非替尼在肝转移患者的药代动力学没有证明在肝转移所致肝损害患者体内吉非替尼暴露量有所增加[26]。尽管中度肝损害患者稳态下24 h AUC略高于正常者，但差异无统计学和临床意义。肝转移对吉非替尼的血浆清除率似乎并无影响（即使是重度肝损害患者也未看到吉非替尼暴露量增加，然而重度肝损害患者极少，仅4例）。

少量厄洛替尼还通过CYP1A2和肝外同工酶CYP1A1代谢，肝外代谢则包括小肠内CYP3A4代谢、肺内CYP1A1代谢以及肿瘤组织内1B1代谢，可能对厄洛替尼的代谢清除有一定作用。而另一项研究显示厄洛替尼治疗有足够肝功能或伴中度肝功能损害的实体瘤患者具有相似的药代动力学特征[27]。CALGB 60101研究显示轻中度肾功能异常者使用厄洛替尼不需要调整剂量；对于肝功能异常者使用厄洛替尼则需要减量[28]。

4 EGFR-TKI致肝损伤的预防和治疗

有报道称吉非替尼导致的肝毒性一般发生在应用吉非替尼后7 d~6个月的时间，停药或减量后1~6周内肝酶会逐渐恢复正常。由于TKI主要通过CYP3A4酶代谢，因此当EGFR-TKIs与CYP3A4酶抑制剂或诱导剂联合应用时需注意剂量的调整。厄洛替尼或吉非替尼与CYP3A4酶抑制剂联用可能减少厄洛替尼或吉非替尼的代谢，导致吉非替尼和厄洛替尼血药浓度增加，如酮康唑、伊曲康唑、红霉素、维拉帕米等，此时需减少EGFR-TKI的剂量以防止发生严重不良反应。而与CYP3A4酶诱导剂联用可能增加EGFR-TKI的代谢，导致吉非替尼和厄洛替尼血药浓度降低，如地塞米松、苯巴比妥、苯妥英、卡马西平、利福平、异烟肼等，此时可适当增加EGFR-TKI的剂量。

肝转氨酶轻中度升高患者应慎用吉非替尼；如果肝转氨酶升高加重，应考虑停药。厄洛替尼应同样慎用于肝脏功能损伤的患者，总胆红素>3x ULN的患者应慎用厄洛替尼。治疗前肝功能检查异常者，若肝功能出现严重变化，例如总胆红素翻倍和/或转氨酶升高三倍，则应中断或停止使用厄洛替尼；肝功能异常持续加重时，应在达到重度异常前就考虑中断和/或降低剂量并同时增加肝功能检查监测频率。治疗前肝功能检查正常者，如果总胆红素>3x ULN和/或转氨酶 >5x ULN，则应中断或停止使用厄洛替尼。对氨基转移酶轻度升高（ALT及AST低于100 IU/L）的患者可继续服用埃克替尼但应密切监测；对氨基转移酶升高比较明显（ALT及AST高于100 IU/L以上）的患者，可暂停埃克替尼并密切监测氨基转移酶，当氨基转移酶恢复（ALT及AST均低于100 IU/L，或正常）后可恢复埃克替尼治疗。

对于大多数DILI，目前无可用的特异性治疗药物，迅速停止给药通常是唯一可能有效的治疗。病情严重者，可使用糖皮质激素，待病情减轻后逐渐减量。有合并症患者应根据患者临床情况处理，必要时应及时请专科医师协助诊治，一般治疗包括休息，高热量和高蛋白饮食等。

5 TKI的再暴露

EGFR-TKI药物对于治疗EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者获益很大而且目前无可替代药物，因此对于TKI导致肝损伤的患者停药后是否可以再次用药的问题十分重要。有报道称厄洛替尼引起的肝功能损害患者停药待肝功恢复后改吉非替尼治疗未再次出现肝损伤[29]。也有报道厄洛替尼成功治疗初始吉非替尼治疗后引起肝功能损害肺癌患者未再次出现肝损害，吉非替尼诱导肝毒性后成功转换到厄洛替尼可能是因为厄洛替尼对代谢酶CYP2D6和CYP3A5的敏感性弱于吉非替尼[30]。目前EGFR-TKI再暴露只是有个案报道，没有大样本的研究数据，因此在EGFR-TKI导致肝损伤后换用TKI治疗时需十分谨慎。

[1]常越，李建生.药物性肝损伤临床特点与预后相关性分析[J].中国医学创新，2010，7（26）：51-52.

[2] Devarbhavi H， Dierkhising R，Kremers W K，et al.Single-center experience with drug-induced liver injury from India：causes，outcome， prognosis， and predictors of mortality[J].Am J Gastroenterol，2010，105（11）：2396-2404.

[3] Idilman R，Bektas M，Cinar K，et al.The characteristics and clinical outcome of drug-induced liver injury：a single-center experience[J].J Clin Gastroenterol，2010，44（6）：e128-132.

[4] Chen M，Vijay V，Shi Q，et al.FDA-approved drug labeling for the study of drug-induced liver injury[J].Drug Discov Today，2011，16（15-16）：697-703.

[5] Teo Y L，Ho H K，Chan A.Risk of tyrosine kinase inhibitors-induced hepatotoxicity in cancer patients：A meta-analysis[J].Cancer Treatment Reviews，2013，39（2）：199-206.

[6] Jing Chen，Runxia Gu，Qiong Wang，et al.Gefitinib-Induced Hepatotoxicity in Patients Treated for Non-Small Cell Lung Cancer[J].Onkologie，2012，35（4）：509-513.

[7] Young Hak Kim.Gefitinib for Non-Small Cell Lung Cancer Patients with Liver Cirrhosis Inter Med[J].J Med，2009，48（9）：1677-1679.[8] Nobuhiko Seki，Kazutsugu Uematsu，Reishi Shibakuki，et al.Promising new treatment schedule for gefitinib responders after severe hepatotoxicity with daily administration[J].JCO，2006，24（19）：3213-3214.

[9] Jeyanthi Ramanarayanan，Sarah L Scarpace.Acute drug induced hepatitis due to erlotinib[J].J Pancreas （Online），2007，8（1）：39-43.

[10] Sabina Schacher Kaufmann，Pless M.Acute fatal liver toxicity under erlotinib[J].Case Rep Oncol，2010，3（2）：182-188.

[11] Suzumura T，Kimura T，Kudoh S，et al.Reduced CYP2D6 function is associated with gefitinib-induced rash in patients with non-small cell lung cancer [J].BMC Cancer，2012，12（1）：568.

[12] Makoto Maemondo，M D，Ph D，et al.Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR[J].N Engl J Med，2010，362（25）：2380-2388.

[13] Tetsuya Mitsudomi， Satoshi Morita，Yasushi Yatabe，et al.Gefi tinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor（WJTOG3405）：an open label， randomised phase 3 trial[J].Lancet Oncol，2010，11（2）：121-128.

[14] Li Zhang.Gefitinib versus placebo as maintenance therapy in patients with locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer （INFORM; C-TONG 0804）：a multicentre， double-blind randomised phase 3 trial[J].Lancet Oncol，2012，13（4）：466-475.

[15] Caicun Zhou，Yi-Long Wu，Gongyan Chen.Erlotinib versus chemotherapy as fi rst-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer （OPTIMAL，CTONG-0802）：a multicentre， open-label， randomised， phase 3 study[J].Lancet Oncol，2011，12（8）：735-742.

[16] Rafael Rosell.Erlotinib versus standard chemotherapy as fi rst-line treatment for European patients with advanced EGFR mutationpositive non-small-cell lung cancer （EURTAC）：a multicentre，open-label， randomised phase 3 trial[J].Lancet Oncol，2012，13（6）：239-246.

[17] Tony S K Mok，Yi-Long Wu，Chong-Jen Yu，et al.Randomized，placebo-controlled， phase II study of sequential erlotinib and chemotherapy as first-line treatment for advanced non-small-cell lung cancer[J].JCO，2009，27（30）：5080-5087.

[18] Reck M ，van Zandwijk N，Gridelli C，et al.Erlotinib in advanced non-small cell lung cancer efficacy and safety findings of the clobal phase IV tarceva lung cancer survival treatment study[J].Journal of Thoracic Oncology，2010，5（10）：1616-1622.

[19] YL Wu， Zhou C，Cheng Y，et al.Erlotinib as second-line treatment in patients with advanced non-small-cell lung cancer and asymptomatic brain metastases：a phase II study （CTONG–0803）[J].Annals of Oncology，2012，23（4）：993-999.

[20] Yuankai Shi， Tetsuya M， Satoshi M，et al.Icotinib versus gefi tinib in previously treated advanced non-small-cell lung cancer （ICOGEN）：a randomised， double-blind phase 3 non-inferiority trial[J].Lancet Oncol，2013，14（6）：953-961.

[21] Teng W C，Oh J W，New L S， et al.Mechanism-based inactivation of cytochrome P450 3A4 by lapatinib[J].Mol Pharmacol，2010，78（4）：693-703.

[22] Spraggs C F，Budde L R，Briley L P，et al.HLA-DQA1/02：01 is a major risk factor for lapatinib-induced hepatotoxicity in women with advanced breast cancer[J].J Clin Oncol，2011，29（4）：667-673.

[23] Kijima T，Shimizu T，Nonen S，et a1.Safe and successful treatment with erlotinib after gefitinib induced hepatotoxicity：difference in metaholism as a possible mechanism[J].J Clin Oncol，2011，29（19）：e588-590.

[24] Takimoto T，Kijima， T，Otani Y，et al.Polymorphisms of CYP2D6 gene and gefitinib-induced hepatotoxicity[J].Clinical Lung Cancer，2013，14（5）：502-507.

[25] Takeda M，Okamoto M， Makimura C，et al.Successful treatment with erlotinib after gefitinib-induced severe interstitial lung disease[J].JTO，2010，5（7）：1103-1104.

[26] Jiri Horak，Jeff White，Adrian L.Harris，et al.The effect of different etiologies of hepatic impairment on the pharmacokinetics of gefitinib[J].Cancer Chemother Pharmacol，2011，68（6）：1485-1495.

[27] O'Bryant C L， Haluska P， Rosen L，et al.An open-label study to describe pharmacokinetic parameters of erlotinib in patients with advanced solid tumors with adequateand moderately impaired hepatic function[J].Cancer Chemother Pharmacol，2012，69（3）：605-612.

[28] Antonius A Miller，Daryl J Murry，Kouros Owzar，et al.Phase I and pharmacokinetic study of erlotinib for solid tumors in patients with hepatic or renal dysfunction：CALGB 60101[J].JCO，2007，25（21）：3055-3060.

[29] Kei Kunimasa，Yoshioka H，Lawasaku M，et al.Successful treatment of non-small cell lung cancer with gefitinib after severe erlotinib-related hepatotoxicity[J].Intern Med，2012，51（4）：431-434.

[30] Kitade H，Yamada T，Lgarashi S，et al.Efficacy of low-dose erlotinib against gefitinib-induced hepatotoxicity in a patient with lung adenocarcinoma harboring EGFR mutations[J].Gan To Kagaku Ryoho，2013，40（1）：79-81.