盐酸曲美他嗪对老年舒张性心力衰竭患者同型半胱氨酸及B型脑利钠肽水平的影响

张爱文，侯瑞田，霍明艳，刘 超，蒋丽红

（承德医学院附属医院，河北 承德 067000）

盐酸曲美他嗪对老年舒张性心力衰竭患者同型半胱氨酸及B型脑利钠肽水平的影响

张爱文，侯瑞田，霍明艳，刘 超，蒋丽红

（承德医学院附属医院，河北 承德 067000）

目的 观察3-酮酰辅酶A-硫解酶抑制剂盐酸曲美他嗪治疗舒张性心力衰竭(DHF)中的疗效及对B型脑利钠肽(BNP)与同型半胱氨酸(HCY)的影响。方法 选择医院收治的105例DHF患者，随机分为治疗组55例和对照组50例。对照组患者给予常规抗DHF治疗，治疗组患者在对照组基础上加服盐酸曲美他嗪片，每次20 mg，每日3次，连服6个月。结果 治疗后，两组超声心动图中左心室等容舒张时间(IVRT)、E峰减速时间(DT)、左房内径(LAD)均较治疗前显著下降（P＜0.05），而舒张早期心室充盈血流峰值／舒张晚期血流峰值比值(E／A)则较治疗前显著上升(P＜0.05)；治疗组与对照组相比，IVRT[(85.4±4.3）ms比（94.0±4.1)ms]、DT[(128.5±8.3)ms比（152.4±7.8)ms]、LAD[(37.2±1.3)mm比(40.2±1.3)mm]、E／A[(1.18±0.21)比(0.92±0.17)]比较，差异均有统计学意义(P＜0.05)；两组外周血BNP，HCY均较治疗前显著下降(P＜0.05)，且治疗组下降幅度明显（P＜0.05）；治疗组6 min步行量显著高于对照组（P＜0.05）；治疗组总有效率为92.73%，与对照组的82.00%比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。结论 常规抗DHF治疗中加用曲美他嗪能显著降低BNP，HCY水平，并有效改善心功能，长期应用安全可靠。

舒张性心力衰竭；曲美他嗪；同型半胱氨酸；B型脑利钠肽；心功能

舒张性心力衰竭（DHF）是具有心力衰竭症状与体征、左室射血分数（LVEF）正常而舒张功能异常为特征的临床综合征。40%～50%的60岁以上老年慢性心力衰竭患者为LVEF正常或接近正常的 DHF患者[1]。神经内分泌激素中的 B型脑利钠肽(BNP)与氨基酸代谢中的中间产物同型半胱氨酸(HCY)与心力衰竭发病密切相关，且体内浓度与美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级成正比[2]。3-酮酰辅酶A-硫解酶(3-KAT)抑制剂曲美他嗪能在不影响心率、血压的情况下，改善心肌能量代谢、延缓心室重构，因而广泛用于收缩性心力衰竭的治疗[3]。笔者观察了3-KAT治疗DHF的疗效及其对BNP及HCY的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择我院心内科2012年11月至2015年2月收治的105例DHF患者，诊断依据欧洲心脏病学会(ESC)2012年制订的《ECS急性和慢性心力衰竭诊断与治疗指南》中诊断标准[4]。纳入标准：年龄大于60岁；有颈静脉充盈、呼吸困难、心动过度、下肢水肿等心衰症状；左室射血分数（LVEF）＞50%；心脏超声检查显示左室舒张末期容积指数(LVEDAI)＞97 mL／m2；舒张早期心室充盈血流峰值／舒张晚期血流峰值(E／A)＜1。本研究经医院医学伦理委员会核准并获得研究对象知情同意。排除标准：合并收缩性心力衰竭、心源性休克、急性心肌梗死、心瓣膜疾病、肥厚性心肌病、急性冠状动脉综合征、急性肺栓塞；甲状腺功能亢进；血红蛋白低于90 g／L；肝、肾功能不全；近期服用类固醇激素者及使用曲美他嗪。按随机数字表法分为治疗组55例和对照组50例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 治疗方法

患者入院后予限盐饮食，行降压、降糖、降脂、吸氧等一般治疗；在此基础上，给予紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARBs)、受体阻滞剂、Ca2+通道阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、他汀类药物等；水钠潴留者给予利尿剂，如心动过速或合并心律失常加服胺碘酮，转复心律。治疗组患者在上述基础上加服曲美他嗪片(瑞阳制药有限公司，国药准字H20066534，规格为每片20 mg)，每次20 mg，每日3次，连续服用6个月。

1.3 观察指标及疗效判定[5]标准

治疗后每3个月随访1次，监测心率、血压、超声心动图、外周血BNP及HCY水平、肝肾功能，记录服药期间药品不良反应。超声心动图指标：采用飞利浦（IE33，荷兰）超声心动图，测量治疗前与治疗3个月后左心室等容舒张时间(IVRT)、舒张早期心室充盈血流峰值／舒张晚期血流峰值比值(E／A)、E峰减速时间(DT)、左房内径(LAD)等指标。外周血清学指标：治疗前与治疗3个月后采清晨空腹肘静脉血，采用美国Biosite，TRIAGE床旁检测仪测定外周血BNP；采用OLYMPUS640全自动免疫分析仪及配套试剂盒测定HCY水平(荧光偏振免疫分析法)。治疗3个月后判定临床疗效。显效：症状消失，NYHA心功能改善Ⅱ级及其以上；有效：症状缓解，NYHA心功能改善I级；无效：症状无改善，NYHA心功能改善不足Ⅰ级，甚至恶化。总有效=显效+有效。

1.4 统计学处理

采用SPSS 19.0统计软件分析。定量数据经统计学检验均符合正态分布，定量数据比较采用两独立样本 t检验；定性数据比较采用 χ2检验，单项有序列联表数据比较采用Mann-Whitney U秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2至表4。患者出院前，心悸、胸闷、呼吸困难、下肢水肿等症状明显好转，治疗组服药期间肝肾功能正常，未见明显药物不良反应。治疗3个月后，重新测定6 min步行量，治疗组显著高于对照组[(478.4±57.1)m比(399.2±62.5)m，t=6.757，P＜0.01]。

表2 两组患者超声心动图指标比较（±s）

表2 两组患者超声心动图指标比较（±s）

指标IVRT(ms) t值P组别治疗组（n=55）对照组（n=50）t值P值治疗组（n=55）对照组（n=50）t值P值治疗组（n=55）对照组（n=50）t值P值治疗组（n=55）对照组（n=50）t值P值治疗前119.2±5.7 118.6±4.9 0.580 0.563 204.7±7.5 206.1±6.1 1.053 0.295 0.70±0.13 0.68±0.12 0.820 0.414 47.5±1.2 47.3±1.0 0.931 0.354治疗3个月85.4±4.3 94.0±4.1 10.488＜0.01 128.5±8.3 152.4±7.8 15.209＜0.01 1.18±0.21 0.92±0.17 6.999＜0.01 37.2±1.3 40.2±1.3 11.810＜0.01 35.107 27.226＜0.01＜0.01 DT(ms)50.517 38.347＜0.01＜0.01 E／A 14.413 8.155＜0.01＜0.01 LAD(mm)43.176 30.610＜0.01＜0.01

表3 两组患者BNP与HCY水平比较（±s）

表3 两组患者BNP与HCY水平比较（±s）

指标BNP（pg／mL）t值P值治疗前328.7±48.1 344.2±56.1 1.541 0.126 21.2±5.1 22.0±5.7 0.755 0.452组别治疗组（n=55）对照组（n=50）t值P值治疗组（n=55）对照组（n=50）t值P值治疗3个月179.2±35.2 204.5±42.3 3.251 0.002 14.2±3.3 16.7±4.5 3.219 0.002 18.601 14.060＜0.001＜0.001 HCY(βmol／L)8.546 5.160＜0.001＜0.001

3 讨论

DHF发病率随年龄增加而增加，常继续于冠心病、高血压病、扩张型心肌病及肥厚型心肌病等造成的心肌缺血与心肌重构[6]。其临床特点是心室肥厚、心腔大小正常、LVEF正常或在临界范围内、心室肌舒张功能顺应性减退和僵硬度增高、左心室舒张期充盈减少并左室舒张末期充盈压增高[7]，并以肺循环或(和)体循环淤血为主要症状和体征。目前，DHF尚无特效疗法，临床主要进行对症治疗，治疗一般原则包括维持窦性心律、控制血压、环节心肌缺血并减轻容量负荷，进而缓解症状体征。

DHF发病机制中，能量代谢障碍扮演重要角色。心肌“代谢重构”学说认为[8]，心肌能量代谢过程包括底物的利用、线粒体内的氧化磷酸化和高能三磷酸腺苷(ATP)的转移和利用3个主要环节，通过改善心肌能量代谢能够改善心力衰竭患者的心功能分级。心肌舒张是能量依赖性过程，心肌缺血时供能减少，肌浆网钙泵从肌浆中摄取Ca2+的速度减慢，肌浆中Ca2+浓度下降，心肌去收缩活动延缓，导致舒张速度减慢，时间延长，长此以往心室肌纤维肿胀，弹性回伸力减弱，僵硬度增高，逐渐导致室壁运动的不同步与舒张早期的节段性非同步充盈[9]。故改善心肌能量代谢成为心衰治疗的新靶点。曲美他嗪是3-KAT抑制剂，可选择性抑制脂肪酸氧化，改善糖酵解与糖氧化耦联，增进葡萄糖的有氧代谢，以提高心肌细胞能量的产生，增加心肌细胞对氧的利用，提高心肌的机械效率。既往研究表明，曲美他嗪可在不影响心肌血供和不依赖血流动力学改变的情况下发挥抗缺血作用，美国心脏病学会／美国心脏病协会(ACC／AHA)将其作为代谢类药物用于稳定型心绞痛的治疗。近年研究表明[10]，DHF患者长期服用曲美他嗪能有效降低外周血内皮素-1与氧自由基浓度，并提高一氧化碳水平，从而减轻血管内皮与心肌细胞受损，改善心肌重构与心功能。故近年来，曲美他嗪逐步应用于心力衰竭尤其是收缩性心力衰竭的临床治疗。

目前，DHF的诊断主要依据症状、体格检查、超声心动图检查、心室造影及一些生化标志物检测等综合判断，其中超声心动图检查以其无创、费用低等优点而广泛应用，临床常用于对左心室收缩和舒张功能的评价。本研究结果显示，治疗3个月后，治疗组左心室等容松弛减慢指标及左心房内径、E／A比值等反应左心舒张功能的指标均优于对照组，表明治疗组加用盐酸曲美他嗪治疗3个月后对心功能的改善程度要显著优于对照组；基于心功能的改善，患者活动耐力显著提高，临床总有效率较对照组提高近11.00%。虽然超声心动图在DHF的诊断中广泛应用，但其数值精度易受前负荷、心率、心房颤动等因素影响[11]。近年研究表明，患者体内各种生物学标志物的变化与心力衰竭患者心功能分级关系密切。BNP主要是由心室肌细胞分泌的有32个氨基酸组成的多肽类心脏激素，具有利尿、利钠，扩张动脉及参与血压、血容量及盐平衡调节等生物学效应[12]。BNP是用于心力衰竭诊断、鉴别诊断与预后研判的良好指标。血浆BNP浓度和NYHA心功能分级密切相关，BNP诊断CHF的受试者曲线下面积高达0.906 (95%CI：0.865～0.946)[13]。Meta分析表明，BNP水平较 LVEF用于心衰诊断的优势比为11.6[14]。HCY是一种含硫基氨基酸的中间代谢产物，HCY有多种生物学功效：可通过多种途径激活患者体内的炎性反应，引起心肌细胞坏死；激活基质金属蛋白酶，增加心肌间质胶原纤维组织合成，加重心肌重构；激活兴奋性神经递质.增加心率，增加心肌缺血。血浆HCY水平是心血管病的独立预测因子，HCY水平每升高5 mmol／L，心脑血管病发生的风险可升高 40%[15]。近年有研究表明，HCY是引起老年 DHF患者BNP升高的独立危险因素，HCY与 BNP呈正相关(r=0.582，P＜0.05)[16]。本研究中治疗组患者加服曲美他嗪3个月后，外周血BNP及HCY水平均显著低于对照组，结合超声心动图的改善，可推断曲美他嗪可显著改善DHF的临床疗效。

综上所述，DHF患者在常规治疗基础上加服曲美他嗪，可有效降低体内BNP及HCY水平，有助于改善心室舒张功能，提高运动耐量及临床疗效，长期应用安全可靠，值得推广。

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