气管腺样囊性癌的临床治疗经验分析

杨海堂 姚烽 澹台冀瀓 赵洋 赵珩

气管腺样囊性癌的临床治疗经验分析

杨海堂 姚烽 澹台冀瀓 赵洋 赵珩

目的探讨气管腺样囊性癌（ACC）最佳的合理治疗模式。方法回顾性分析1995年1月至2014年12月上海市胸科医院诊治的原发性气管ACC患者的资料。采用Cox多因素回归分析ACC患者总生存期和无病生存期的影响因素。结果共109例患者纳入分析，其中男性53例（48.6%），女性56例（51.4%）；ACC患者的年龄为21～71岁，平均年龄（46.9±9.0）岁，中位年龄46岁；切除的肿瘤平均直径和气管平均长度分别为（28.9±7.4）mm和（32.9±7.4）mm；总体镜下切端阳性（R1）比例为84.4%（92／109）。所有患者的5年和10年总生存率及无病生存率分别为88.7%和43.2%，及62.0%和20.0%。根据切缘阳性与否以及术后是否进行辅助放疗进一步分组分析：在总生存率方面，切缘阴性未进行术后辅助放疗的患者（R0／0）显著优于切缘阳性并进行术后放疗（R1／1）组以及切缘阳性未进行术后放疗（R1／0）组（χ2＝4.410，P＝0.036；χ2＝8.448，P＝0.004）；而R1／1组与R1／0组的总生存率比较差异无统计学意义（χ2＝1.690，P＝0.194）。在无病生存率方面，R0／0组和R1／1组均优于R1／0组（χ2＝7.808，P＝0.005；χ2＝9.907，P＝0.002），而R0／0组与R1／1组之间差异无统计学意义（χ2＝2.210，P＝0.137）。结论气管ACC外科切除后生存时间较满意；气管ACC浸润范围广，R0切除率低；R1切除的患者辅助放疗能有效改善预后；手术切除或术后联合放疗可作为较局限的该类气管肿瘤的首选治疗方案。

气管腺样囊性癌； 手术； 切缘； 放疗； 生存

原发性气管恶性肿瘤较为罕见，主要由鳞状细胞癌（squamous cell carcinoma，SCC）和腺样囊性癌（adenoid cystic carcinoma，ACC）组成。由于病例数量有限，相关文章报道较少。该病起病隐匿，症状不明显，通常到了相对晚期阶段才被诊断出来。

手术是气管肿瘤的主要治疗手段。研究［1－2］表明，经手术切除后的恶性气管肿瘤患者可以获得长期存活，术后放疗有助于提高切端阳性的气管肿瘤患者的生存率。随着深入了解该类肿瘤的生物学特性，以及外科、麻醉技术的提高和影像学检查的普及，更多气管肿瘤患者得到了较为及时的治疗。

在先前的很多报道中，SCC是原发性气管恶性肿瘤中最常见的亚型，其次是ACC［1，3］。然而，近年来上海市胸科医院发现收治的原发性气管肿瘤的类型发生了变化，ACC成为原发性气管肿瘤的主体。从2003年起，我们采用多学科管理气管肿瘤术后患者，获得了更有效和更标准化的治疗模式。本研究回顾性分析了采用优化管理方式后对ACC患者生存质量的影响。

资料与方法

一、临床资料

收集上海市胸科医院胸外科1995年1月至2014年12月期间收治的212例原发性气管恶性肿瘤患者的临床资料，其中SCC 73例，ACC 109例。所有ACC患者，术前进行了颈部和胸部CT扫描、支气管镜检查和远处转移情况评估，手术时经一期端端吻合。

每个病例都常规进行术中冰冻切片检测来评估切缘情况。在保证吻合口安全的前提下，尽可能切除足够的长度，允许镜下切端阳性存在。根据切缘状态可分为切缘阴性（negative margin resection，R0）和镜下切缘阳性（microscopically positive margin resection，R1），但所有患者均无肉眼可见的切缘阳性（macroscopically positive margin resection，R2）。由于可能会损害气管血运，除了明显的淋巴结肿大外，一般不进行系统的区域淋巴结清扫。对切缘阳性的患者建议术后放疗，总剂量为60Gy。

二、随访

患者通常术后第一年每3个月检查一次，以后则每6个月检查一次，检查内容包括颈部、胸部CT，必要时行支气管镜检查。

总生存期（overall survival，OS）计算定义为手术日期至任何原因所致死亡之间的间隔时间，或是到最后一次随访日期之间的间隔时间。无病生存期（disease－free survival，DFS）是指从手术日到局部复发或转移之间的间隔时间。

三、统计学分析

生存和复发时间计算从手术日期开始。使用统计软件SPSS 19.0进行数据统计与分析，组间计量数据比较采用t检验，或者Wilcoxon’s秩和检验（非正态分布）率的比较采用χ2检验，采用Kaplan－Meier法绘制生存曲线并进行Log－rank检验。Cox比例风险模型用于多因素分析。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

结 果

一、原发性气管肿瘤类型的变化

1990年至2014年上海市胸科医院收治的原发性气管肿瘤的类型发生了变化，ACC成为原发性气管肿瘤的主体（图1）。

图1 上海市胸科医院1990年至2014年气管恶性肿瘤类型的变化

二、ACC患者的一般临床特征

109例ACC患者的一般临床特征见表1，其中男性53例（48.6%），女性56例（51.4%）。ACC患者的年龄为21～71岁，平均年龄（46.9±9.0）岁，中位年龄46岁；切除的肿瘤平均直径和气管平均长度分别为（28.9±7.4）mm和（32.9±7.4）mm；总体R1比例为84.4%（92／109）。住院期间仅1例（0.9%）患者发生死亡（吻合口瘘）；术后非致死性并发症发生率为24.5%（24／98），单侧喉返神经麻痹和吻合口狭窄是最常见的并发症，占术后非致死性并发症的54.2%（13／24）。

表1 ACC患者临床资料［例，（%）］

术后76.1%（83／109）的患者完成随访，截至随访结束，37例患者出现复发，包括9例局部复发，16例肺内转移，2例局部复发合并同期肺内转移，5例肺合并骨转移，3例同期肺、肝转移，1例同期肺、脑和肝转移，1例同期肺、胸膜转移。

三、总生存率和无病生存率

1.所有患者的5年和10年总生存率分别为88.7%和43.2%，平均OS为（114.7±7.2）个月（图2）；5年和10年无病生存率分别是62.0%和20.0%，术后平均复发时间（79.4±5.0）个月（图3）。

图2 总生存率的Kaplan－Meier生存曲线图

图3 无病生存率Kaplan－Meier生存曲线图

2.不同气管切缘组术后放疗总生存率和无病生存率比较

基于气管切缘情况和术后放疗情况的生存率分析见图4、5。R0／0、R1／1和R1／0组患者5年和10年总生存率分别为90.0%、88.4%和88.9%以及75.0%、37.6%和15.5%，三组间总生存率比较差异有统计学意义（χ2＝8.142，P＝0.017）。两两比较显示：在R0／0组与R1／1组之间、R0／0组与R1／0组之间比较差异均有统计学意义（χ2＝4.410，P＝0.036；χ2＝8.448，P＝0.004），而R1／1组与R1／0组比较差异无统计学意义（χ2＝1.690，P＝0.194）。类似地，R0／0、R1／1和R1／0三组的5年和10年无病生存率分别为7 0.0%、6 7.8%、2 3.3%以及42.0%、14.0%和无法评估，三组间比较差异有统计学意义（χ2＝13.68，P＝0.001）。两两比较显示：在R0／0组与R1／0组、R1／1与R1／0组比较差异均有统计学意义（χ2＝7.808，P＝0.005；χ2＝9.907，P＝0.002），而R0／0组与R1／1组比较差异无统计学意义（χ2＝2.210，P＝0.137）。

图4 R0／0、R1／1、R1／0三组间总生存率比较（P＝0.017）

3.OS和DFS的影响因素分析：Cox多因素分析显示（表2），女性、R0切除和放疗是DFS的有利预后因素，仅R0是OS的有利因素。考虑到选择性淋巴结清扫所致较大误差的影响，淋巴结并未作为一个潜在的影响因素纳入分析。

图5 R0／0、R1／1和R1／0三组间无病生存率比较（P＝0.001）

讨 论

近年来，国内原发性气管恶性肿瘤类型范围发生了变化，ACC的发生率大大增加，这使得我们对于ACC更为感兴趣。由于这种疾病的罕见性，很少有关原发性气管恶性肿瘤的报道。尽管先前的研究表明气管SCC所占比例较高，但其研究涉及数十年范围数据［47］。并且，目前文献［5，7－8］报道的病例多是2004年以前的病例，因此无法体现近些年气管肿瘤预后的变化情况。本文主要分析了上海市胸科医院近20年间收治的原发性气管肿瘤病例的治疗和预后发展情况。

表2 Cox多因素回归分析OS和DFS的影响因素

气管恶性肿瘤由于起病隐匿、症状不明显（最早期的症状通常是不易引起注意的咳嗽）易被忽视，给临床治疗带来了极大的挑战。早期诊断可能提高了肿瘤的可切除率甚至延长了患者的存活期。近年来，患者从先进的影像技术和医疗技术中大大受益，过去因为间歇咳嗽和呼吸困难而被误诊为哮喘或慢性肺疾病的气管ACC患者现在可更早地被诊断，这些都潜在地改善了预后。诊断时患者年龄较前更小，切除大小及长度也较前稍小（尽管差异性并不明显）更可能反应的是病灶被更早期发现，而非ACC患者人群有年轻化趋势，并且有助于解释近期生存结果改善的原因。

切缘阴性［5，6］和术后辅助放疗［2，9］都与预后改善有关。本研究显示，R1患者接受术后辅助放疗治疗的比例提高，同时生存率也得到改善。基于切缘状态和术后放疗情况进一步分析表明，应尽可能达到R0切除，并且对于镜检气管切缘阳性的患者应进行常规术后放疗。这与一些文献［2，8－10］结果一致，但与其他文献［6，11］结果不同。考虑到气管ACC倾向于黏膜下向远端生长、切缘阳性率的比例较高和保证吻合口安全性的需要以及对放疗比较敏感的特点，镜下切缘阳性是可以接受的，R0／0和R1／1组之间DFS相当（P＝0.137）。近10年的患者预后得到改善，特别是在DFS方面，可能与增加对R1患者进行术后更有效的放疗有关。很少有文章［13－14］表明化疗在治疗气管ACC中起着重要作用，但仍需要进一步研究来证明。单一药物化疗作为首选治疗疗效差，但也许可以考虑用于治疗远处转移病灶，或者与放疗联合用于无法切除的ACC患者［1，15］。尽管辅助放疗在影响生存率方面的作用仍不甚清楚，但仍推荐所有可以耐受的切缘阳性的ACC患者接受放疗，甚至是一些切缘阴性的患者（由于有的肿瘤与切缘的距离非常小）。

气管ACC是起源于气道腺体的上皮肿瘤，它的组织形态和生物学行为与口腔和颌面部的唾液腺来源的ACC类似，通常被认为是低度恶性的低级别肿瘤。起源于口腔颌面部的ACC包括筛状型、管状型和实体型，实体型与筛型比起来预后更差［16］。本文中，一些病例在术后几个月即出现了早期转移，而与其切缘状态无关或在手术时就出现了肺内转移（2例，经肺楔切术后病理证实）。同期肺内转移而无胸外远处转移病灶的2例患者分别在随访18和43个月内未出现症状也没有出现新的复发。肺内转移结节可能早已存在，并处于静息状态。这些亚群可能代表具有相对更高恶性度的气管ACC亚型，会潜在影响复发风险和早期转移以及在一定程度上与不同机构［5－6，8，11，17－19］报道的无病生存率（5年为52%～74%；10年为27%～53%）和（或）总生存率（5年为52%～100%；10年为29%～90%）差异较大有关。本研究中气管ACC患者的生存率相对较高，其中部分原因可能与包含恶性度更高的亚型患者比例较低有关。建立一个为大家所接受的、整合不同组织形态类型和实体成分比例的分级系统可能有助于预测不同亚型的预后。除此以外，由于及时手术切除肺内转移灶可能会延长生存期，因此同期肺内转移的气管ACC可能并非手术禁忌证，这需要进一步研究证实。

本研究还存在一些不足之处：气管ACC的异质性和罕见性，以及选择可手术切除的气管ACC患者固有的选择性偏倚均可能会影响数据统计的分析效度。气管ACC黏膜下扩散和沿神经周围扩散的固有特性导致很难做到安全的无瘤切除。但是，对于局限期的ACC应首选手术切除或联合辅助放疗。

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Clinical experience in treatment of primary tracheal adenoid cystic carcinoma

Yang Haitang，Yao Feng，Tantai Jicheng，Zhao Yang，Zhao Heng.
Department of Thoracic Surgery，Shanghai Chest Hospital，Shanghai Jiaotong University，Shanghai 200030，China

Zhao Heng，Email：h＿zhao28＠163.com

ObjectiveTo investigate the optimal treatment strategy for primary tracheal adenoid cystic carcinoma（ACC）.MethodsThe clinical data of patients with primary tracheal ACC treated between January 1995and December 2014in Shanghai Chest Hospital were retrospectively analyzed.Cox multivariate analysis was adopted to investigate the influencing factors of overall survival and disease－free survival in patients with ACC.ResultsA total of 109patients were identified，including 53males and 56females with an average age of（46.9±9.0）years（median 46years，range 21－71years）.The mean resected tumor size and tracheal length were（28.9±7.4）mm and（32.9±7.4）mm，respectively.Patients with microscopically positive margin accounted for 84.4%（92／109）.Five and 10years overall survival（OS）and disease－free survival（DFS）were 88.7%and 43.2%，and 62.0%and 20.0%，respectively.The overall survival in patients with negative incision margin and no postoperative radiotherapy（R0／0）was significantly higher than that in patients with positive incision margin and postoperative radiotherapy（R1／1）and that in patients with positive incision margin and no postoperative radiotherapy（R1／0）（χ2＝4.410，P＝0.036；χ2＝8.448，P＝0.004）.However，there was no significant difference in overall survival between R1／1group and R1／0group（χ2＝1.690，P＝0.194）.The disease－free survival in R0／0group and R1／1group was significantly higher than that in group R1／0（χ2＝1.690，P＝0.005；χ2＝9.907 P＝0.002），while there was no significant difference between R0／0group and R1／1group（χ2＝2.210，P＝0.137）.ConclusionsR1resection and postoperative radiotherapycan yield favorable outcomes of tracheal ACC，which can serve as the optimal regimen for this disease.

Tracheal adenoid cystic carcinoma； Surgery； Margin； Radiotherapy； Survival

2015－06－15）

（本文编辑：周珠凤）

10.3877／cma.j.issn.2095－8773.2015.03.006

200030 上海交通大学附属胸科医院胸外科

赵珩，Email：h＿zhao28＠163.com

杨海堂，姚烽，澹台冀瀓，等.气管腺样囊性癌的临床治疗经验分析［J／CD］.中华胸部外科电子杂志，2015，2（3）：168－173.