非小细胞肺癌免疫治疗研究进展

张新　许燕华（复旦大学附属中山医院呼吸科　上海　200032）

非小细胞肺癌免疫治疗研究进展

张新*许燕华
（复旦大学附属中山医院呼吸科上海200032）

免疫系统在预防和抵抗肿瘤生长中起着非常重要的作用。然而，肿瘤细胞会利用一系列本来是为了防止自身免疫的机制来避开免疫监视，如劫持与T细胞活化相关的免疫检查点等。目前，靶向T细胞调节通路上的免疫检查点以增强抗肿瘤免疫反应的治疗药物开发已经取得重要进展，并在临床治疗晚期非小细胞肺癌患者时导致出现了长期缓解例，疗效似与肿瘤细胞程序性死亡受体配体-1的表达相关。使用这类药物的联合治疗，包括与其他免疫检查点抑制剂、化疗药物和分子靶向药物等的联合治疗，现也在进行临床探索，有希望在将来改善非小细胞肺癌患者的预后。

非小细胞肺癌 免疫治疗 免疫检查点

非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer, NSCLC）的当前治疗策略包括基于组织学的化疗和针对特定基因突变的分子靶向治疗等[1]。分子靶向治疗的问世显著改善了携带肿瘤驱动基因（如表皮生长因子受体基因突变和间变性淋巴瘤激酶基因融合变异）的晚期肺腺癌患者的预后[2]。然而，大多数NSCLC患者的疾病无法得到长期控制，5年生存率仍然很低[3]。因此，临床上迫切需要有能达到持久的疾病控制效果又无明显不良反应的NSCLC治疗方法。一系列最新证据表明，免疫系统在机体抗肿瘤过程中担任着重要的角色，使人们对免疫治疗产生了极大的兴趣。尽管早期基于非特异性免疫刺激的治疗疗效甚微，但新的基于特异性免疫反应的治疗已经兴起，其中治疗性疫苗和免疫检查点抑制剂目前已在去雄耐药的前列腺癌、恶性黑素瘤和鳞状NSCLC患者的治疗中取得突破性的成功，一些此类药物已获得美国FDA的批准。本文将先简要介绍抗肿瘤免疫治疗的机制，然后讨论最新的NSCLC免疫治疗研究数据。

1　免疫监视

免疫系统能够识别肿瘤相关抗原并清除表达这些抗原的肿瘤细胞，因此在预防和抵抗肿瘤生长中起着非常重要的作用。但这一对肿瘤的免疫监视过程会导致肿瘤和免疫反应的协同演化，后者被称为免疫编辑，包括清除、平衡和逃逸3个阶段[4]。

在清除阶段，先天性和适应性免疫系统识别并清除肿瘤细胞。清除可以达到肿瘤细胞被完全清除，这曾在黑素瘤自发性消退病例（罕见）中观察到过[5]。但若清除不完全，免疫系统和肿瘤就可能进入一种平衡状态。免疫系统在此阶段中选择性地清除易感的肿瘤细胞，防止肿瘤进展。随着平衡阶段的持续，肿瘤可能演化出躲避或削弱免疫系统的机制。一旦出现具备免疫原性减弱或免疫抑制增强机制的肿瘤细胞，即进入了免疫编辑的逃逸阶段。在逃逸阶段，许多因素都可能促使免疫系统无法控制肿瘤生长，包括免疫抑制分子的表达，肿瘤微环境内出现免疫抑制性调节性T细胞或免疫抑制性细胞因子、主要组织相容性分子，以及肿瘤抗原下调导致的抗原呈递和识别能力的下降等。

2　免疫检查点

免疫检查点是免疫系统中至关重要的抑制性通路，在机体中有着避免免疫系统过度激活而损害正常组织的生理功能，但肿瘤也能利用某些免疫检查点通路来避开免疫监视[6]。调节T细胞功能的抑制性配体或受体常常在肿瘤细胞或肿瘤微环境中高表达[7]。目前研究得最多的免疫检查点受体是抑制性受体细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4（cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4）和细胞程序性死亡受体-1（programmed cell death receptor-1, PD-1）[8]。CTLA-4主要在淋巴结发挥作用，通过与共刺激受体CD28竞争结合B7.1（CD80）和B7.2（CD86）而抑制T细胞的活化；PD-1则通过与细胞程序性死亡受体配体-1（programmed cell death receptor ligand-1, PD-L1）结合而抑制外周组织中效应T细胞的活性。PD-L1在多种肿瘤、包括NSCLC细胞上的表达提高，这与患者的存活期缩短及预后较差相关[9]。阻断CTLA-4和PD-1/PD-L1等T细胞负调节信号已在动物试验中显示有显著的抗肿瘤活性，其中抗PD-1/PD-L1的单克隆抗体已在治疗NSCLC患者的临床研究中被观察到有较好的疗效及安全性。

3　免疫检查点抑制剂

3.1抗CTLA-4单克隆抗体

ipilimumab是一种针对CTLA-4的全人源化免疫球蛋白（immunoglobulin, Ig）G1单克隆抗体。一项Ⅱ期临床随机试验比较了紫杉醇-卡铂化疗联合ipilimumab和紫杉醇-卡铂化疗联合安慰剂一线治疗晚期NSCLC患者的疗效和安全性。结果显示，当在化疗后使用ipilimumab时，ipilimumab组和单纯化疗组患者的无进展生存期（progression-free survival, PFS）分别为5.7和4.6个月（P＝0.05）[10]。在使用ipilimumab前先进行化疗是为了在ipilimumab启动免疫反应之前先释放抗原。ipilimumab组患者的总生存期（overall survival, OS）也较单纯化疗组有改善的趋势（分别为12.2和8.3个月, P＝0.23）。肺鳞癌患者的PFS和OS的获益较肺非鳞癌患者更突出（分别为HR＝0.55、95% CI为0.27 ～ 1.12和HR＝0.4、95% CI为0.2 ～ 1.03）。ipilimumanb治疗的常见不良反应包括贫血、腹泻和乏力，3/4级免疫介导的不良反应（肠炎、肝功能损害和垂体炎）也更常见。确认性的Ⅲ期临床试验（“NCT01285609”研究）正在进行中。

3.2抗PD-1/PD-L1单克隆抗体

3.2.1nivolumab

nivolumab是一种针对PD-1的全人源化IgG4单克隆抗体。Ⅰ期剂量扩展队列试验评估了nivolumab对包括NSCLC在内的晚期实体瘤患者的疗效和安全性，结果显示其治疗已经多线治疗的NSCLC患者的客观缓解率（objective response rate, ORR）为17.1%，中位缓解持续时间为74周，1年和2年生存率分别为42%和24%[11]。进一步的分析显示，接受nivolumab 3 mg/kg剂量治疗患者的ORR最高、达32%，OS最长、为14.9个月，因此该剂量被选为其未来研究的治疗剂量。肺鳞癌与肺非鳞癌患者的ORR分别为33%和12%，但OS无明显差异。nivolumab治疗相关的不良反应总发生率为41%，3/4级严重不良反应发生率为5%，主要包括皮肤反应、胃肠道反应和肺炎。肺炎发生率为6%，3/4级肺炎发生率为2%。试验早期有2例患者因肺炎死亡。nivolumab的两项与多西他赛比较二线治疗肺鳞癌和肺非鳞癌患者的Ⅲ期临床试验（“NCT01642004”和“NCT01673867”研究）均因已观察到OS益处而提前结束[12-13]。nivolumab还已开始进行一项与标准化疗比较一线治疗PD-L1阳性NSCLC患者的Ⅲ期临床试验（“NCT02041533”研究）。美国FDA已于2015年3月批准nivolumab用于肺鳞癌患者的二线治疗。nivolumab是第一种获准上市的NSCLC免疫治疗药物。nivolumab之前已在美国获准治疗黑素瘤患者。

3.2.2pembrolizumab（MK-3475）

pembrolizumab是一种针对PD-1的人源化IgG4单克隆抗体，2014年已被美国FDA批准用于治疗既往治疗过的黑素瘤患者。“KEYNOTE-001”研究是一项评估pembrolizumab治疗NSCLC患者的有效性和安全性的Ⅰ期临床试验。该研究有495例NSCLC患者，他们分别接受pembrolizumab每3周1次2 mg/kg、每3周1次10 mg/kg或每2周1次10 mg/kg方案的治疗，直至疾病进展、死亡、退出研究或无法耐受毒性止。结果发现，pembrolizumab不同剂量组间的有效性和安全性无明显差异[14]。研究推荐在pembrolizumab的后续研究中使用其每3周1次2 mg/kg的剂量方案。

研究观察到，pembrolizumab治疗的毒性反应是可控的，最常见不良反应为疲乏、皮肤瘙痒和食欲减退，≥3级不良反应发生率为9.5%（47/495）。有9例（1.8%）患者出现了≥3级肺炎，其中1例死亡（0.2%）。发生率＞2%的免疫相关不良反应是输注相关反应（3.0%）和甲状腺功能减退（6.9%）。

在该研究中，pembrolizumab治疗患者的ORR为19.4%（95% CI: 16.0% ～ 23.2%），其中有治疗史的394例患者的ORR为18.0%（95% CI: 14.4% ～ 22.2%），无治疗史的101例患者的ORR为24.8%（95% CI: 16.7% ～ 34.3%），两组的ORR无明显差异。所有肿瘤缓解患者的中位缓解持续时间为12.5个月，其中有治疗史患者的中位缓解持续时间为10.4个月，无治疗史患者的中位缓解持续时间为23.3个月。所有患者的中位PFS为3.7个月（95% CI: 2.9 ～ 4.1个月），其中有治疗史患者的中位PFS为3个月（95% CI: 2.2 ～ 4.0个月），无治疗史患者的中位PFS为6个月（95% CI: 4.1 ～ 8.6个月）。所有患者的中位OS为12个月（95% CI: 9.3 ～ 14.7个月），其中有治疗史患者的中位OS为9.3个月（95% CI: 8.4 ～ 12.0个月），无治疗史患者的中位OS为16.2个月（95% CI: 16.2个月 ～ 尚未达到）。

研究采用免疫组织化学方法检测PD-L1的表达，结果发现有≥50%肿瘤细胞表达PD-L1的患者可能对pembrolizumab治疗更敏感，他们的中位PFS为6.3个月（95% CI: 2.9 ～ 12.5个月），而有1% ～ 49%肿瘤细胞表达PD-L1患者的中位PFS为3.3个月（95% CI: 2.1 ～ 4.1个月），仅＜1%肿瘤细胞表达PD-L1患者的中位PFS为2.3个月（95% CI：2.1 ～ 4.0个月）。该研究采用PD-L1表达作为生物标志物，以尝试确定pembrolizumab治疗的获益患者人群。我们期待更多有关pembrolizumab研究结果的公布。

3.2.3MPDL3280A

MPDL3280A是一种针对PD-L1的人IgG1单克隆抗体，无抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（antibodydependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC），理论上可避免杀伤肿瘤直接激活的T细胞。在2015年美国临床肿瘤学学会年会上公布了一项MPDL3280A的最新Ⅱ期临床随机试验结果。该研究比较了MPDL3280A与多西他赛二/三线治疗NSCLC患者的疗效和安全性，并分析了PD-L1表达作为疗效预测性生物标志物的价值。研究显示，对所有287例患者，两组患者的ORR均为15%；但对PD-L1高表达患者进行进一步分析，则MPDL3280A组和多西他赛组患者的ORR分别为38%和13%[15]。研究还显示，MPDL3280A治疗PD-L1高表达患者的OS益处也趋于更大：对所有患者，MPDL3280A组和多西他赛组患者的中位OS分别为11.4和9.5个月（P＝0.11; HR＝0.77, 95% CI: 0.55 ～ 1.06）；而对PD-L1高表达患者进行进一步分析，则MPDL3280A组和多西他赛组患者的中位OS分别为尚未达到和11.1个月（P＝0.07; HR＝0.46, 95% CI: 0.19 ～ 1.09）。

3.2.4MEDI4736

MEDI4736是针对PD-L1的人IgG1单克隆抗体，无ADCC。在2014年欧洲临床肿瘤学学会年会上公布了一项MEDI4736单药治疗NSCLC患者的数据。截至2014年8月21日，共有190例患者接受了MEDI4736的治疗，他们既往均接受过系统治疗。在162例可评估患者中，12周时的疾病控制率为41%，ORR为16%，并且在肺鳞癌和肺非鳞癌患者中均观察到了肿瘤缓解例[16]。PD-L1阳性患者的ORR高于PD-L1阴性患者，分别为25%（12/48）和10%（7/74）。

3.2.5联合抗CTLA-4和抗PD-1/PD-L1治疗

PD-1/PD-L1和CTLA-4分别作用于T细胞活化的不同阶段，因此同时靶向作用于这两个免疫检查点可能获得叠加或协同作用[7]。临床前研究显示，与单药治疗相比，联合抗PD-L1和抗CTLA-4 抗体治疗能在小鼠模型中产生更强的抗肿瘤作用[17]。目前正在进行相关临床研究，包括联合nivolumab和ipilimumab以及联合MEDI4736和tremelimumab的治疗等。最近有研究者报告，联合nivolumab和ipilimumab治疗在黑素瘤患者中观察到了极好的疗效[18]。我们期待这类联合治疗也能在NSCLC患者中获得较单药治疗更好的疗效，同时安全性可控。

4　肿瘤疫苗

肿瘤疫苗是以肿瘤细胞为免疫原的免疫治疗方法，一般由一种或多种肿瘤抗原成分和免疫佐剂组成，而肿瘤抗原可为重组蛋白、多肽、肿瘤溶解物或经放射处理的肿瘤细胞，其优点是可产生较持久的免疫反应，适用于不适手术治疗患者的姑息治疗或用于术后患者以预防肿瘤复发和转移。目前有多种肿瘤疫苗处于临床研究当中，包括L-BLP25、belagenpumatucel-L和MAGE-A3等，但尚未观察到有令人鼓舞的结果。

5　结语

近来，免疫治疗正逐渐成为NSCLC的主要治疗手段之一，尤其是抗PD-1/PD-L1的单克隆抗体已在NSCLC患者治疗中获得较好的疗效，虽然ORR不高，但缓解时间长，安全性也优于化疗药物。但关于抗PD-1/PD-L1药物，现仍有很多尚待解决的问题。例如，目前抗PD-1/PD-L1的单克隆抗体治疗NSCLC患者仅能使部分患者获益，那么能否找到有效的疗效预测因子呢？此外，采用怎样的治疗模式更好，是单药治疗、联合免疫治疗还是联合化疗药物治疗？这些问题都有待继续研究。相信未来有更多针对不同靶点的免疫治疗药物问世，从而使更多肿瘤患者的预后得以改善。

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Advances of immunotherapy in the treatment of non-small cell lung cancer

ZHANG Xin*, XV Yanhua
(Department of Respiratory Medicine, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China)

The immune system plays an important role in preventing and combating the growth of tumors. However, the tumor can escape immunosurveillance by exploiting a series of immune escape mechanisms that are developed to avoid autoimmunity. Among these mechanisms is the hijacking of immune checkpoints that are induced on T-cell activation. Immune checkpoint therapy, which targets regulatory pathways in T-cells to enhance antitumor immune responses, has led to important clinical advances and provided a new weapon against cancer. This therapy has elicited durable clinical responses and long-term survival, especially in a fraction of patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC), and the activity seems relative to the expression status of tumor programmed cell death receptor ligand-1. Combinatorial approaches with other immune checkpoint inhibitors, chemotherapy, or targeting agents are being explored in ongoing clinical trials, which may improve the outcome in NSCLC.

non-small cell lung cancer; immunotherapy; immune checkpoint

R979.1; R730.51; R734

A

1006-1533(2015)15-0019-04

张新，主任医师。主要研究方向：肺癌的诊疗。E-mail: zhang.xin@zs-hospital.sh.cn

2015-05-20）