中美药品包装研发概述与比较

白莹余　刘黎（上海交通大学药学院　上海　200240）

中美药品包装研发概述与比较

白莹余刘黎
（上海交通大学药学院上海200240）

我国对药品包装材料在药品研发和销售中的地位逐渐重视，但是药包材研发能力不足也是事实。目前，药品包装的相容性是研究的重点，查阅相关资料后，本文对美国药品包装材料的研究过程以及相容性测试做出概述，并与我国现状相比较，希望从中能够获得借鉴。

药品包装包装研发相容性

药品包装材料是指药品生产企业生产的药品和医疗机构配制的制剂所使用的直接接触药品的包装材料和容器，简称药包材。包装在药品的生产和使用过程中对于保护产品质量起到了重要的作用，一旦包装破损会使药物变质导致用药者无法治愈、甚至致病或死亡，过去几十年中有许多药物不良反应是和药品包装有关的[1]。

药包材按照性能一般分为3类：直接接触药品且直接使用的药包材；直接接触药品，但便于清洗，在实际使用过程中，经清洗后需要并可以消毒灭菌的药包材；其他可能直接应影响药品质量的药包材[2]。按照材料种类不同，药包材可分为6类：玻璃、橡胶、塑料、陶瓷、金属及上述成分的组合。按形状分有容器、片/袋、塞、盖等。从药包材的不同分类情况不难看出其研究的复杂性、专属性和特殊性。

1　我国药品包装现状

1.1我国药包材的监管与生产

2001年重新修订的《药品管理法》，确立了药品包装管理的法律依据，2004年颁布了《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》。为了进一步建立完整的药包材国家体系，于2006年制定了《直接接触药品的包装材料和容器标准汇编》（YBB），其中首次提出了药品包装与相容性的概念。除此以外，还有国家批准的企业注册标准，企业注册标准也是药包材标准体系的一部分，因此，经批准品种的注册标准便具有了法律效力[3]。

作为药包材生产企业，需要取得《药包材生产企业许可证》，有效期5年，期满再注册。其中，对药包材生产全过程的质量管理要求在《药包材生产现场考核通则》中均作了相应规定。从目前注册申请流程及管理办法来看，药包材在注册时的质量是可控且可预防的，正式生产时，质量控制主要由药包材企业执行。现行的监管主要属于证前监管，仅对药包材企业在药包材注册、再注册时有约束力。药包材注册后的生产质量控制依靠企业自身、使用企业的供应商管理以及监管机构的抽查。由于我国实行药包材和药品分别注册的管理模式，生产企业在注册时已提交了详细的资料，而法规没有明确赋予药品生产企业对药包材的使用责任，部分药品生产企业选用药包材时不再进行严格的相容性和实用性考察，容易产生质量隐患。

1.2我国药包材研发现状

我国对于药包材的注册及生产过程有相应的监管，但药包材的研发阶段的质量管理有所欠缺。大部分情况下，当药包材使用企业（也就是药品生产企业）提出包装要求后，有关的产品质量和技术参数由包装生产企业负责研究和制定，然后将产品交由药品生产企业试用，并进行相关测试。事实上，包装材料研发人员往往缺乏对跨专业、跨学科的了解，导致对客户提供的新产品质量要求的模糊，缺乏量化指标和参考质量标准。而整个研发过程都是药包材企业主导，包括查阅相关的法律法规、国家标准、行业标准、生产线要求及生产，如果缺乏相关知识，与包材使用企业信息沟通不及时，很有可能会导致最终的药包材质量不稳定，不能满足使用需求，无法实现预期的经济指标甚至不能通过权威机构认证，直接影响到药品申请注册失败[4]。

2012年开始，国家食品药品监督管理局重点推动开展药包材的相容性研究和安全性评价工作。根据《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》，药包材申请注册时，生产企业必须提供药品与包材的稳定性测试数据和相容性测试结果。在《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》中，介绍了药品与包装材料进行相容性研究的过程，强调相容性研究主要是针对包装材料对药品的影响进行，但是，其中并没有介绍系统性的相容性研究概念以及具体要求。我国药包材领域虽然有2000余家注册企业，但以中小型企业为主，科研能力弱，对于很多项目没有科学有效的检测方法，制药企业也不能有效地评价药包材的性能，导致到了申请注册阶段才开始做相容性研究，直接影响了申请进度。此外，我国在高质量的药包材研发上始终是短板，新型包材基本靠进口[5]。

2　美国药品包装研发现状

2.1美国药品包装的监管与生产

在美国，药品在投放市场前需要得到认证，而产品的包装作为药品的一部分也需要通过检测。除了FDA，许多联邦机构对于食品药品的包装都有管辖权，比如消费者产品安全委员会（CPSC）。随着越来越多营养品和食品介于药品和食品之间，美国农业部（USDA）也会介入。美国国会还通过了其他适用于药品包装的法规和机构，包括有毒物质控制法案（TOSCA），职业安全与健康管理局（OSHA），资源保护与回收法（RCRA）等。所有的机构在监管时，必须在开发或认证产品包装时查阅和遵守美国药典（USP）和国家处方集（NF），它的要求带有法律效力。监管内容涵盖包装材料的选择、包装生产、验收过程、制药包装和标签以及后续在药品生产时收到的信息（包括批号记录）审查以及记录不合格产品的方法和控制或者生产过程中的程序问题。

包装是药品的一部分，因此包装好的成品必须一起作为新药申请递交。有些包装的组成和材料或者其中一个组件是保密的，生产商认为该信息属于商业机密。这其中包括没有申请专利的，关于产品或者工艺的敏感信息。FDA有程序专门保护这些信息，但作为递交申请的一部分，生产商要建立DMF (药用原辅材料等级备案文件)管理制度。生产商直接将机密信息递交给FDA，这些信息将会保留在DMF中，并且在新药申请者的同意下只能由FDA查看。包装厂商每年需要向FDA递交一份DMF修改材料，2～3年接受FDA复查。

此外，美国对药品生产厂商和包装材料生产商的责任区分明确，包装材料的关键指标和规格都是由药品生产企业制定。药品生产企业会委托第三方或者亲自进行USP中列出的测试，包括适应性、可接受性、安全性和相容性。而包装企业只需按要求进行验证，因此，包装企业关注原料和生产过程控制，很少或几乎不进行微生物限度、生物毒性以及析出物测试等，稳定性和相容性的测试也均由药品生产企业进行，药品生产企业与包装企业不会共享测试结果，但是包装生产商和药品生产商共同承担保证包装材料品质的责任[6]。

FDA对药包材的监管主要在其与药品安全性、有效性和质量可控之间的关系，通过赋予药品生产企业明确的责任，设立严格的测试和评价标准，对药包材审批和审批后的改变严格把关，从而对包装安全性和有效性进行有效控制。在质量控制上，一方面FDA可随时对药包材生产企业进行现行药品生产管理规范（CGMP）的现场审计，另一方面依赖生产企业的质量控制和供应商管理体系对药包材生产企业进行管理。最后形成FDA监管药品生产商，药品生产商监管药包材生产企业的局面。

2.2美国药品包装研发过程

在美国，药包材生产商和药品生产商互相独立同时也紧密合作。药物研发经历多个阶段，其中某些阶段包括包装的研发。表1中所示的是一个药物基本研发的过程。其中列举了每一个阶段需要的时间以及阶段目标。包装的研发不能晚于药品研发2～2.5年，因为从这个阶段开始，药物基本化合物已经确定且准备向监管部门递交文件。包装的应用必须充分考虑到未来的趋势，因为在做决定的3～5年后才会开始着手稳定性的测试[7]。

表1　包含药品包装研发的新药开发过程

在选择包装系统和材料时，熟悉包装经济和技术的人员会参与进来。其中临床前实验阶段对于药品包装来说非常重要，在这个阶段需要决定包装尺寸、材质、保护方式以及其他必须的性能。如果稳定性测试结果以及更多的临床试验显示最初设定的使用方法有问题时，包装必须推翻重来。稳定性测试的时候大量的时间和金钱会投入到包装上，如果包装的选择晚了3～4年，会极大地浪费时间及金钱。因此，在整个包装研发周期中，需要药品生产商和药包材生产商紧密合作，共同合作参与药包材的研发应用[8]。

FDA于1999年发布了《人用药品和生物制品包装用容器密封系统指导原则》，该原则要求递交药包材申请时，需要递交相容性测试的结果。该指导原则中还提到了不同给药途径的制剂与包装容器需要区别对待的概念。而且根据剂型的不同，适用性中保护性、安全性、相容性的研究内容也不尽相同。对于高风险的吸入制剂，还起草了《口服吸入和经鼻吸入制剂提取物和溶出物最佳规范：PQRI推荐综述》及配套文件[9]。

3　结语

美国在药品包装研究方面起步早，发展相对成熟。从研发角度来看，药包材的研发和新药的开发基本同时进行。作为新药申请的一部分，在整个新药研发阶段，药包材的研发人员参与其中，且及时得到反馈并进行改进，在递交新药申请前达到所有包材测试要求。在生产阶段，药包材生产商和药品生产企业各司其职，药包材生产商对包材进行质量控制，而药品生产企业制定所有药包材的关键指标并根据USP进行相关测试，同时法规也明确保护药包材生产商的商业机密。形成FDA审查药品生产企业，而药品生产企业依靠生产管理体系和供应商管理制度监督药包材生产商的监管模式，明确了药品生产企业与药包材生产商之间的相互职责和义务。

在中国，由于药包材的质量近些年才得到很大的重视，许多研发中的新药已错过了药包材测试的最好时机。而且，在我国药包材和新药申请是分开进行的，由药包材生产商提供包材的各项测试结果并递交注册申请，由于没有相应的保护机制，许多药包材生产商不愿意与药品生产商共享包材的具体信息。另一方面，我国的药包材生产企业主要以中小型企业为主，在新产品研发方面实力不够。此外，虽然我国的相容性法规主要参考欧美发达国家，对医药企业开展相关研究和测试有借鉴作用[13]，但是药品包装及相容性研究的主体还是属于药包材生产企业的职责范围，从整个研发过程和目前的法规来看，药包材研发仍有很大的提升空间。

[1] Pringer OG, Baner AL. Plastic packaging interactions with food and pharmaceuticals [M]. Germany: Wiley-Vch Verlag, 2008: 135-144.

[2] 中国标准出版社第一编辑室. 药品包装用材料容器标准汇编[M]. 北京: 中国标准出版社, 2001: 212-233.

[3] 李茂忠, 孙会敏, 谢兰桂, 等. 中国药包材的监管和质量控制[J]. 中国药事, 2012, 26(2): 107.

[4] 胡骏. 药品生产企业使用药包材中存在的问题及对策[J].上海医药, 2008, 29(11): 492-496.

[5] 杨光. 药品包装材料与药品相容性试验在新药研发中的重要作用[J]. 中国包装, 2008, 28(6): 78.

[6] Lockhart H, Paine FA. Packaging of pharmaceuticals and healthcare products[M]. USA: Springer-Verlag ,1996: 9-11.

[7] Bauer JE. Pharmaceutical packaging handbook [M]. USA: Informa Healthcare USA, 2009:21-29.

[8] Morwood LD, Paskiet D, Ruberto M. Best practices for extractables and leachables in orally inhaled and nasal drug products: an overview of the PQRI recommendations [J]. Pharmaceutical Research, 2008, 25(4): 727-739.

[9] 王学芬, 陈祖坚, 闫超. 中国与欧美药品包装材料相容性研究规范[J]. 广州化工, 2014, 42(5): 31-33.

Summary and comparison of the research and development of drug packaging between China and USA

BAI Yingyu, LIU Li
（School of Pharmacy, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200240, China）

More and more attention has been paid to the research and development of drug packaging material in China, however, the integral level in this field is still lower. In the study of drug packaging, compatibility of materials attracts much more focus. This paper reviews the research process and the compatibility test of drug packaging materials in USA, which are compared with the domestic status quo in order to provide some inspiration.

drug packaging; packaging development; compatibility

·药师实践·

R951; TB489

C

1006-1533(2015)15-0059-03

2015-03-30）