柳氮磺吡啶肠溶片在不同溶出介质中的溶出曲线比较研究

林楠　范松华　金慧　施海斌（.上海市医药学校　上海　0035；.上海信谊药厂有限公司　上海　006）

柳氮磺吡啶肠溶片在不同溶出介质中的溶出曲线比较研究

林楠1范松华1金慧1施海斌2
（1.上海市医药学校上海200135；2.上海信谊药厂有限公司上海201206）

目的：评价柳氮磺吡啶肠溶片新老工艺与市售产品体外溶出曲线的相似度。方法：转篮法测定溶出度，紫外分光光度法检测，采用ƒ2相似因子法评价受试制剂和市售参比制剂溶出曲线的相似度。结果：pH 6.0 条件下各个厂家柳氮磺吡啶肠溶片的溶出度均小于50。在溶出介质pH 6.8与pH 7.5磷酸盐缓冲液下，新工艺与市售制剂的相似因子为43、43，老工艺与市售制剂的相似因子为39、22。结论：新老工艺与市售制剂在3种不同介质下溶出曲线不相似，但是新工艺比老工艺有所改进，提示该试验药品处方需要继续优化。

柳氮磺吡啶肠溶片溶出曲线ƒ2相似因子

柳氮磺吡啶( sulfasalazine，SASP) 属于磺胺类止泻药，是目前治疗慢性溃疡性结膜炎[1]、非特异慢性结肠炎、类风湿性关节炎[2]的常用药物。溶出度试验是评价口服固体制剂内在质量的一种科学手段和方法，同时通过溶出度试验研究制剂工艺和处方，以提高制剂的质量，保证产品品质的长期稳定性，也是我国目前规范药品市场，提高仿制药质量的重要原则。

1　仪器与试药

RC806自动溶出度测定仪（天津天大天发科技有限公司）；AL204 型电子天平（梅特勒有限公司）；UV-1800紫外-可见分光光度仪（日本岛津公司）；FE20型pH计（梅特勒有限公司）；柳氮磺吡啶肠溶片（上海福达制药有限公司，批号：20140202-1和22130905）；柳氮磺吡啶肠溶片（市售制剂，上海中西三维药业有限公司，批号：20130501）；磷酸二氢钾、氢氧化钠、乙酸钠、磷酸、冰醋酸均为分析纯。

2　方法与结果

2.1溶出介质选择[3-4]

分别以pH 6.0的磷酸缓冲液（取0.224 g氢氧化钠加6.805 g 磷酸二氢钾，加水定量稀释至1 000 ml，然后用磷酸或者氢氧化钠调 pH至6.0），pH 6.8的磷酸缓冲液（取12.020 g磷酸氢二钠，加水稀释到1 000 ml，然后用磷酸或者氢氧化钠调pH至6.8），pH 7.5的磷酸缓冲液（取磷酸二氢钾6.8 g与氢氧化钠1.66 g，加水溶解并稀释至1 000 ml，用5 mol/L氢氧化钠溶液或磷酸调节pH至7.5）为溶出介质，其中pH 7.5的磷酸缓冲液为《中华人民共和国药典（二部）》中规定的溶出介质。

2.2溶出曲线测定方法

采用溶出度测定中的转篮法，转速100 r/min，温度37 ℃。取本品6片，以盐酸溶液(pH 1.2) 为释放介质，120 min后取出，供试片均不得有裂缝或崩解现象。随即将转篮浸入pH 6.0、pH 6.8和pH 7.5的磷酸盐缓冲液900 ml中，转速不变，pH 6.8和pH 7.5的磷酸盐缓冲液分别在10，20，30，45，60，90，120 min 时取样滤过，pH 6.0的磷酸盐缓冲液则在10，20，30，45，60，90，120，150，180 min时取样滤过，并同时补充37 ℃各pH下相应的溶出介质，精密量取续滤液1 ml，置50 ml量瓶中，用醋酸-醋酸钠缓冲液(pH 4.5)稀释至刻度，摇匀，在359 nm的波长处测定吸光度，按C18H14N4O5S的吸收系数为658计算每片每个时间点的释放量。

2.3不同溶剂中的溶出情况

不同厂家生产的柳氮磺吡啶肠溶片溶出曲线见图1，1为新工艺生产的柳氮磺吡啶肠溶片；2为老工艺生产的柳氮磺吡啶肠溶片；3为市售厂家（简称市售）生产的柳氮磺吡啶肠溶片。3种溶出介质中的相似因子（ƒ2）按下列公式计算：

当ƒ2≥50时，认为受试试剂与参比试剂溶出过程一致。当50≤ƒ2≤100时，则表示2种制剂的溶出曲线相似，ƒ2越趋于100，曲线相似性越好。

ƒ2比较需满足以下条件：对于普通制剂来说，除0时外，第1个时间点的变异系数不得超过20%，从第2个时间点至最后1个时间点溶出结果的变异系数应<10%。通过对各时间点变异系数的比较，新老工艺制剂与市售制剂在3种介质中各时间点均满足以上要求，因此，可以使用ƒ2作为模型比较不同介质下溶出曲线的相似性。

pH 6.0 条件下柳氮磺吡啶肠溶片的溶出度均<40%，当溶出时间延长至5 h时柳氮磺吡啶肠溶片的释放度仍<50%，并且已经观察到降解趋势，可见pH 6.0 条件下没有达到柳氮磺吡啶肠溶片的漏漕条件。在溶出介质为pH 6.8与pH 7.5的磷酸盐缓冲液下，新工艺与市售制剂的ƒ2为43、43，老工艺与市售制剂的ƒ2为39、22。

图1　3种不同溶出介质下柳氮磺吡啶溶出曲线

3　讨论

选择3种溶出介质作为测定介质，并在此基础上进行溶出曲线比较，从图1可见，柳氮磺吡啶肠溶片市售制剂和新老工艺柳氮磺吡啶肠溶片溶出曲线在pH 6.0溶液中的溶出行为基本一致; 在其他2种溶出介质中，新老工艺与市售制剂产品不仅在溶出状态上存在差异，在溶出曲线拟合中也有较大差异， ƒ2均在50以下，溶出试验相似度比较结果提示，老工艺与市售制剂尚存在较大差距，新工艺虽有所改善，但是企业需深入研究原料药辅料的质量和工艺流程，提高产品质量的均一性和稳定性，以期生产出与市售制剂质量相同的产品。

[1] 陈茂棠, 张小华, 苏佩红, 等. 柳氮磺吡啶肠溶胶囊释放度的测定[J]. 广东药学院学报, 1999, 15(2) : 95-100.

[2] 杜凯阳, 肖征宇. 柳氮磺吡啶治疗类风湿关节炎研究进展[J]. 中国药物与临床, 2008, 8(6): 480-482.

[3] 翁水旺, 郑丽清. 药物溶出度试验的应用与进展[J]. 中国医院药学杂志, 2003, 23(4): 240-242.

[4] 谢沐风. 溶出曲线相似性的评价方法[J]. 中国医药工业杂志, 2009, 40(4): 308-310.

A comparative study on the dissolution profiles of sulfasalazine enteric-coated tablets in different dissolution medium

LIN Nan1, FAN Songhua1, JIN Hui1, SHI Haibin2
（1. Shanghai Pharmaceutical School, Shanghai 200135, China；2. Shanghai Xinyi Pharmaceutical Co., Ltd.， Shanghai 201206, China）

Objective: To evaluate the similarity of dissolution profiles of sulfasalazine enteric-coated tablets produced by old or new preparation process and a commercial ones. Methods: Dissolution was determined by rotating basket method and UV spectrophotometry and the dissolution similarity among those tablets was evaluated by the similarity factor approach. Results: The dissolution of all the products was less than 50% at pH 6.0. In the dissolution medium of pH 6.8 and pH 7.5 phosphate buffer solution, ƒ2 similarity factors of the tablets produced by new preparation process and the commercial product were 43 and 43 while they were 39 and 22 for the tables produced by old preparation process and the commercial ones. Conclusion: The dissolution profiles of the tables produced by new or old preparation process in 3 different media were not similar to those of commercial ones, but they were much better for the tablets produced by the new preparation process than the ones by the old process, suggesting that the preparation process for sulfasalazine enteric-coated tablets needs to be further optimized.

sulfasalazine enteric-coated tablets; dissolution profiles; ƒ2 factor

R927.11; R978.22

A

1006-1533(2015)15-0073-03

2015-04-14）