卡培他滨α-异构体的合成

刘庆（上海交通大学药学院　上海　200240）

卡培他滨α-异构体的合成

刘庆*
（上海交通大学药学院上海200240）

目的：合成卡培他滨α-异构体。方法：氟胞嘧啶用六甲基二硅胺烷保护，再与1,2,3-三乙酰基-5-脱氧α-D-核糖缩合得到2,3-二乙酰-5-氟脱氧胞苷，然后与氯甲酸正戊酯缩合，最后脱乙酰基保护得到卡培他滨α异构体。结果与结论：以氟胞嘧啶为原料通过三步合成α-卡培他滨。

α-异构体化学合成卡培他滨

卡培他滨，化学名为1-（5-脱氧-β-D-呋喃核糖基）-5-氟-1,2-二氢-2-氧代-4-嘧啶氨基甲酸戊酯，是瑞士罗氏公司研制的一种5-氟尿嘧啶（5-FU）的前体药物，1998年9月获得美国FDA批准进入临床应用。该药主要应用于对紫杉醇和多柔比星等蒽环类药物耐受或不能耐受高剂量蒽环类药物治疗的转移性乳腺癌患者[1-6]。本品专利已在2013年12月17日到期 (在中国的注册专利号为CN1094056)，因而在国内掀起一股卡培他滨仿制药生产的高潮。

有机杂质（即有关物质）的研究与控制要复杂得多，在有关物质的分离鉴定、来源分析、安全性研究、限度确定等方面，都需要结合药物的结构特点、制备工艺、贮藏稳定性、临床应用特点等进行大量深入细致的研究工作[7]。

有关物质研究贯穿于整个卡培他滨工艺研发的过程中，只有准确地分辨有关物质、测定其含量并综合药学、毒理及临床研究，才能确定其在药品中的合理限度。卡培他滨的α-异构体是合成工艺中所产生的一个主要有关物质，只有合成出该化合物，才可以精确地测定该有关物质在产品中的含量，达到质量控制的目的。本研究就对其合成方法进行了研究。

在综合文献基础上[8-10]，确定了由5-氟胞嘧啶与1,2,3-三乙酰基-5-脱氧α-D-核糖缩合成中间体CPT-1-α[11-13]，然后再与氯甲酸正戊酯在碱性条件下缩合成中间体CPT-2-α，最后由CPT-2-α通过氢氧化钠溶液水解成为目标化合物α-构型的卡培他滨（CPT-α）（图1）。

图1　a-卡培他滨合成路线

1　实验部分

1.1实验试剂

主要原料5-氟胞嘧啶、三乙酰基脱氧核糖和氯甲酸正戊酯（均为化学纯）均购自南通凯美瑞公司，其他均为市售试剂、化学纯。

1.2合成

1.2.1中间体CPT-1-α的合成

氮气保护下，将5-氟胞嘧啶（7.2 g）悬浮于六甲基二硅胺烷（HMDS, 49.2 ml）中，加热至90 ℃回流反应约16 h，中控至5-氟胞嘧啶原料消失结束反应。60 ℃减压浓缩至干，加入二氯甲烷 (20 ml)，搅拌，溶清，用20 ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分液，有机相用10 ml饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得白色固体（图2），直接用于下一步反应。

图2　硅基保护反应路线

在0～5 ℃下，将碾碎的KI（21.6 g）、4A分子筛干燥过的乙腈（208 ml）和三甲基氯硅烷（14.2 g）加入上述产物中，加入含三乙酰基核糖（10.8 g）的乙腈（52 ml）溶液。混合物于20～25 ℃下搅拌30 min，薄层层析（TLC）监控至原料消失，结束反应。减压浓缩，得到胶状物，加入200 ml二氯甲烷溶清，然后用200 ml饱和碳酸氢钠洗涤，浓缩得红褐色胶状物，制备液相分离得CPT-1-α（图3）。

图3　缩合反应路线

1.2.2　中间体CPT-2-α的合成

将5-脱氧-2,3-二-乙酰基-5-氟胞苷（433 mg）溶于二氯甲烷（2.2 ml）中，加入吡啶0.22 ml。0～5 ℃下滴加含氯甲酸正戊酯（0.35 ml）的二氯甲烷溶液2 ml，滴毕于室温搅拌2 h，中控至原料消失，结束反应。向反应体系中加入水1.0 ml，搅拌5 min。有机相用水（3 ml）洗涤，45 ℃浓缩至干，得浅黄色油状液，然后加入1 ml的异丙醚使结晶，得白色固体CPT-2-α（图4）。

图4　酰胺化反应路线

1.2.3　α-卡培他滨（CPT-α）的合成

中间体CPT-2-α （322 mg）溶于无水甲醇（1.6 ml）中，冷却至0～5 ℃，滴加氢氧化钠水溶液1.1 ml（1.0 mol/L，约5 min滴完）。然后搅拌2 h，TLC监控，至原料消失，结束反应。用冰醋酸（60 ml）调节pH 6～7，加入二氯甲烷5 ml萃取，水相再用二氯甲烷1 ml萃取，合并有机相，用水（5 ml/次）洗涤两次。无水硫酸钠干燥，最后在20～25 ℃下减压浓缩，得胶状物（图5）。

图5　水解反应路线

2　结果与讨论

以5-氟胞嘧啶和三乙酰基核糖为原料，以碘化钾为缩合剂，合成得到两个批次的中间体一，分别为12 g（纯度：10%）和20 g（纯度5%）。通过制备液相分别得到纯度≥99.0%的白色粉末433 mg以及930.5 mg的CPT-1-α（α-2’, 3’-二-o-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷）。

以433 mg CPT-1-α为原料和吡啶为缩合剂，与氯甲酸正戊酯合成，并用异丙醚结晶后，得到500 mg纯度为99.37%的CPT-2-α（2’, 3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N4-（戊氧酰基）胞苷）。

以410 mg CPT-2-α为原料得到240 mg纯度为99.73%的淡黄色胶体CPT-α（卡培他滨α异构体）。

质谱分析： MS-EI(m/z)：359(M+)；核磁共振数据：1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ=0.91( 3H, t, J=6.8 Hz, CH2CH3), 1.18～1.20( 3H, d, J=6.0 Hz, 4’-CH3), 1.31～1.38 (4H, m, (CH2) 2CH3), 1.69(2H, t, J=6.8 Hz, OCH2CH2), 3.58( 2H, m, OH, 1’-H)，5.93(1H, d, 3’-H), 4.28～4.51 ( 4H, m, 2’-H, OCH2CH2, OH), 7.58～7.83 ( brs, 2H, 6-H，NH)。

在中间体的合成过程中，避免使用四氯化锡作为缩合剂，可以避免最终产品中重金属的存在。中间体采用制备液相分离，得到纯度较高的CPT-1-α，为下一步的合成、乃至最终产物的制备，提供了原料的保证。本研究获得的最终产品，在卡培他滨原料药的生产以及检测过程中，可作为工作对照品用来测定有关物质卡培他滨α异构体的含量，以便更加精确地标定该产品中特定有关物质的含量，保证产品质量的可控性。

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2013新闻出版专项资金资助期刊项目结项验收结束《上海医药》杂志数字化平台建设获优秀项目

日前，上海市新闻出版局新闻报刊管理处对2013新闻出版专项资金资助期刊项目进行结项验收。此次验收项目共计11个，验收采取集中验收和实地验收的方式，集中验收项目10个，实地验收项目1个。验收专家组组长由陈丽副局长担任，验收专家组成员从专家库选取。

在集中验收过程中，验收组首先听取了项目单位的情况汇报，专家检查了资助经费的使用台帐，针对项目完成情况进行了提问。根据验收情况，验收组对项目进行评价打分，从进度执行、经费管理、成果质量完成情况等方面进行综合评价，提出客观公正的评价意见。专家组实地察看了《中国细胞生物学学报》数字化建设项目完成情况。

经验收专家组评定，《东方翻译》国际合作数字平台建设、《无机材料学报》全文结构化和富媒体出版项目、《中国细胞生物学学报》数字化建设、《上海医药》杂志数字化平台建设等4个项目被评为优秀项目，另有5个项目被评为良好，1个项目被评为合格，另一项目因属于国家社科基金支持项目的子项目，社科基金目前尚未结项，故此次验收作为中期评估，暂不结项。

从本次验收情况看，通过2013新闻出版专项资金的扶持引导，期刊单位在数字化核心内容制作、网络平台搭建、数字产品投送以及阅读终端建设等领域都有了长足进步；一些项目的实施不仅加快了本单位本部门数字化转型升级的步伐，也对本行业本领域期刊转型发展产生了积极的推动作用；部分项目也取得了一定的经济效益和较好的社会效益。

（《上海报刊管理》）

Synthesis of α-isomer of capecitabine

LIU Qing*
（School of Pharmacy, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200240, China）

Objective: To synthesize the α-capecitabine. Methods: After protected with hexamethyldisilazane, 5-flucytosine as a starting material is reacted with (3R,4R,5R)-5-methyltetrahydrofuran-2,3,4-triyl triacetate and pentyl carbonochloridate, respectively to produce the key intermediate CPT-2-α, which was then hydrolyzed in a base solution to remove the protecting radical group to obtain the desired product α-capecitabine. Results & Conclusion: α-capecitabine which can be used as a reference substance could be synthesized through three reactions.

α-isomer; chemical synthesis; capecitabine

O626.41

A

1006-1533(2015)15-0076-03

刘庆（1983-），男，助理工程师，从事原料药生产工艺的研究。E-mail: lqdilly@hotmail.com

2015-01-21）