以调节胆固醇7α-羟化酶为靶点的功能性食品研究进展

郭霄，张勇，高鹏飞，姚国强，孙天松

（内蒙古农业大学乳品生物技术与工程教育部重点实验室，内蒙古呼和浩特010018）

以调节胆固醇7α-羟化酶为靶点的功能性食品研究进展

郭霄，张勇，高鹏飞，姚国强，孙天松*

（内蒙古农业大学乳品生物技术与工程教育部重点实验室，内蒙古呼和浩特010018）

胆固醇7α-羟化酶（Cholesterol 7-alpha hydroxylase，CYP7A1）在维持胆固醇代谢动态平衡时起重要的作用。通过概述CYP7A1的调控机制，综述近年来报道的益生菌、膳食纤维、多酚类物质等功能性食品对CYP7A1基因表达的调节和影响，展望以CYP7A1为靶点的降胆固醇功能性食品的开发前景，旨在为筛选以CYP7A1为靶点的功能性食品提供参考。

功能性食品；胆固醇7α-羟化酶；降胆固醇

近年，高血脂症患者在世界人群中越来越普遍，高血脂是心脑血管疾病如冠心病和外周动脉疾病的高危因素。血脂水平升高，尤其是血清低密度脂蛋白升高会引起动脉粥样硬化。降低血脂水平已成为预防或缓解动脉粥样硬化发展的一种重要方法。胆固醇7α-羟化酶（Cholesterol 7-alpha hydroxylase，CYP7A1）在维持胆固醇代谢动态平衡时起重要作用。近年来，如何开发一些新的功能性食品及药物可以通过调节CYP7A1的表达进而改善血脂水平，已经越来越受到研究者的重视。

1胆酸概述

胆酸作为通用的信号分子对全身的内分泌功能有作用。研究显示，胆酸不仅可以调节机体自身的体循环和肝肠循环，而且能够维持甘油三脂、胆固醇、能量和血糖等代谢平衡［1］。胆酸调控的信号通路已经成为治疗普通代谢性疾病和肝病很有前途的药物靶点。

胆酸是一种固醇类物质，主要是在肝脏中由胆固醇转化合成，从肝细胞分泌到胆小管中，随后在胆囊中储藏。人体摄入食物后，胆酸作为胆汁的主要成分分泌到十二指肠中溶解和消化脂肪物质。胆酸在构型上具有亲水和亲油的两亲特性，可以促进脂肪乳化，且有助于脂溶性营养物质的消化吸收。高脂肪饮食需要更多的胆汁分泌来促进脂肪消化吸收，进而会引起肠道中胆酸流动的增加［2］。

初级胆汁酸随胆汁流入肠道，在促进脂类消化吸收的同时，受到肠道（小肠下端及大肠）内细菌作用而分解生成次级胆汁酸，次级胆酸包括脱氧胆酸（DCA）和石胆酸。一些种类的梭菌催化胆酸通过7α-脱羟基反应生成次级胆酸，几乎所有的胆酸在肠道中都会转变成脱氧胆酸［3］。肠道中的胆汁酸大概有95%被肠壁重吸收（包括主动运输吸收和被动扩散吸收），重吸收的胆汁酸经门静脉重回肝脏，经肝细胞处理后，与新合成的结合胆汁酸一道再经胆道排入肠道，此过程称为胆汁酸的肝肠循环。

胆固醇分解代谢的主要途径是合成胆酸，胆酸有两种不同的合成途径：经典途径和替代途径［4］。经典途径中，胆固醇由CYP7A1催化经过多步反应，最终转化为结合胆酸，而替代途径中胆固醇是由CYP27A1催化，最后合成的胆酸多为鹅去氧胆酸。CYP7A1和CYP27A两者之间的相互作用对于保持胆汁池稳定及细胞胆固醇水平有一定作用。

2CYP7A1及其调控胆固醇作用

CYP7A1是胆汁酸合成经典途径的限速酶，催化胆固醇在肝脏中分解为胆汁酸，属肝脏特异性微粒体细胞色素P450酶系［5］。CYP7A1催化大约40%的胆固醇转变成肝脏中的胆酸并且经消化道排泄。CYP7A1在维持胆固醇代谢动态平衡时起重要作用。加强CYP7A1活性的表达，会促进胆固醇转变为胆酸，这是维持胆固醇和胆酸水平动态平衡的主要机制。

肝脏在调节机体胆固醇平衡中发挥着重要作用。首先，3-羟-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶（3-hydroxy-3-methyl glutaric acid acyl coenzyme A reductase，HMG-CoA reductase）是胆固醇从头合成的限速酶，下调HMG-CoA还原酶的表达可以降低血浆胆固醇［6］。其次，胆固醇在肝脏中转化为胆汁酸是其在体内代谢的主要去路，而CYP7A1是调节胆汁酸合成的限速酶，所以这两个酶在维持机体胆固醇的内稳态中起重要作用。此外，研究表明，核转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARa）可以加强肝细胞中CYP7A1的表达，而法尼醇X受体（farnesoid X receptor，FXR）抑制CYP7A1的表达［7］。

在大鼠基因敲除模型试验中证实，CYP7A1的缺失严重破坏了肠道对脂类物质和脂溶性维生素的吸收作用，导致大鼠围产期死亡率上升［8］。一些人体试验也表明，CYP7A1基因突变与高胆固醇血症和动脉粥样硬化的发生率增加有关［9］。

研究证实，高热量膳食引起胆固醇结石的过程中伴有肝组织中CYP7A1 mRNA基因表达下调，如果通过干预使CYP7A1的表达量上调，则可以有效降低胆固醇水平，并有效预防胆固醇结石的发生［10］。

CYP7A1的表达受多种因素的调控，其中，饮食因素对CYP7A1表达的调控起重要作用。还原性物质，如大部分多糖类、黄酮类等都有调节肝组织中CYP7A1表达的能力［11］。

3以调节CYP7A1为靶点的功能性食品

3.1益生菌

酸奶，酸乳酪和开菲尔等发酵乳制品具有降胆固醇活性，大量研究证实，益生菌降低血清胆固醇的机制可能是：首先，一些乳杆菌和双歧杆菌能够在酸性环境中存活，改变肠道菌群组成并在肠道中定殖。第二，益生菌发酵未被人体消化道吸收的碳水化合物后，产生短链脂肪酸如丙酸，丙酸通过抑制HMG-CoA还原酶的活性进而降低胆固醇。第三，益生菌活菌细胞能够水解结合胆酸，促进胆酸排泄并且减少其重吸收。因此，发酵乳制品可能是具有潜在降胆固醇作用的功能性食品。

Pan［12］等从发酵马奶酒中分离出的Lactobacillus fermentum SM-7，具有耐酸耐胆盐特性，并且能够抑制大肠杆菌和金黄色葡萄球菌等致病菌的生长。通过给小鼠灌胃Lactobacillus fermentum SM-7后发现，其血清总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇水平显著降低。

目前，有研究表明益生菌能够上调CYP7A1的一种酶来催化胆固醇转变为胆酸，而CYP7A1的上调会导致动物肝脏中胆固醇的减少，促使其粪便中的胆固醇及胆酸排泄增加［13］。

张勇［14］等通过研究益生菌Lactobacillus casei Zhang对Ⅱ型糖尿病前期糖耐量受损大鼠预防及改善作用后得出，益生菌合并高脂高糖膳食组的大鼠每天摄入4.0×109cfu/mL L.casei Zhang活菌液1 mL后，其肝脏中CYP7A1 mRNA水平显著高于高脂高糖膳食组大鼠。这表明，益生菌L.casei Zhang对高脂高糖饲料引起的与胆酸分泌相关的CYP7A1基因表达丢失有一定的改善作用。

Kobayashi［15］等的研究发现，7周龄雄性SD大鼠分别饲喂豆乳和发酵豆乳，5周后，两组大鼠肝脏中的甘油三酯和胆固醇成分均降低，与胆固醇代谢相关的基因CYP7A1表达上调，而饲喂发酵豆乳组大鼠CYP7A1的上调要显著高于饲喂豆乳组大鼠。这表明，导致CYP7A1表达上调的生物活性成分是乳酸发酵豆乳产生的。

Jeun［16］等的研究表明，给小鼠饲喂L.plantarumKCTC3928后，其体内的低密度脂蛋白胆固醇显著降低且其粪便胆汁酸排泄加快。同时，小鼠摄入L. plantarum KCTC3928后，低密度脂蛋白受体和3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶受到很小的影响，而CYP7A1的基因表达和蛋白质水平却显著上调。胆酸形成是胆固醇排出体外的主要途径，因此CYP7A1基因编码的胆固醇7-α-羟化酶可能解释了粪便胆汁酸排泄的加快以及血清胆固醇水平降低的原因。

谢宁［17］通过研究两株乳杆菌对高胆固醇血症大鼠胆固醇代谢CYP7A1基因表达的影响后证实，具有优良益生特性的植物乳杆菌9-41-A和发酵乳杆菌M1-16可以大鼠肝组织中CYP7A1 mRNA和FOX mRNA的基因表达显著增加。

3.2膳食纤维

促进胆固醇向胆汁酸的转换和排泄，是降低血胆固醇水平的可行途径之一。膳食纤维能够有效结合胆固醇、减少胆酸的合成与吸收，加快脂类物质的排出，进而降低血清总胆固醇水平［18］。

燕麦富含可溶性膳食纤维，特别是其有效成分β-葡聚糖具有降胆固醇的作用。通过给雄性SD大鼠饲喂含有2.5%的β-葡聚糖的饲料2周后发现，大鼠血清胆固醇降低13.5%，低密度脂蛋白胆固醇降低19.4%，与对照组相比，大鼠体内CYP7A1的活性上调1.5倍，肝脏中的CYP7A1 mRNA水平与酶活性增加相一致，同时，粪便胆酸排泄加快［19］。此研究表明，燕麦的降胆固醇作用机制可能是因为其加强了CYP7A1的表达进而导致粪便胆汁酸的排泄增加。

通过给雌性C57BL/6小鼠饲喂会导致动脉粥样硬化的膳食中添加含量为27%的燕麦麸皮，持续4周后，C57BL/6小鼠的血浆胆固醇水平降低18%～20%，胆酸排出量升高35%～45%，CYP7A1和CYP8B1的表达水平上升［20］。此研究表明，燕麦的降胆固醇特性包括通过上调胆酸合成的经典途径CYP7A1和CYP8B1的表达进而增加胆酸的产量。改变胆固醇或者胆酸代谢可能会干扰燕麦降低血浆胆固醇的潜在作用。

谭琴［21］等发现，富含膳食纤维的复合全谷豆粗杂粮，可以促使大鼠肝内CYP7A1和LXRα mRNA表达的上调，有效地增加其粪便胆酸的排出量，起到改善脂代谢紊乱的作用。

3.3多酚类物质

许多国家和地区中，摄入高饱和脂肪酸与患冠心病的风险有很大的关系，而在法国等欧洲地区，适量饮用葡萄酒的的人们心脑血管病患率却很低。研究发现，这是因为葡萄酒中的红酒多酚具有抗低密度脂蛋白氧化作用和抗动脉粥样硬化的作用。此外，适量饮用红酒可以降低LDL-C/HDL-C的比值，减少LDL-C的氧化作用，进而有效地调节脂蛋白代谢，减少冠心病的发生［22］。另外，研究发现摄入红酒多酚可以改善家兔和切除卵巢的几内亚猪患动脉粥样硬化的几率［23］。给健康志愿者和血液透析患者饮用红酒，其体内的低密度脂蛋白胆固醇和阿朴脂蛋白B-100浓度会显著降低，并且高密度脂蛋白胆固醇和阿朴脂蛋白A-I浓度会上升［24］。人体试验发现，摄入紫葡萄酒和红酒多酚不会影响血浆胆固醇水平，但是能够减少低密度脂蛋白氧化作用的敏感性，改善内皮功能［25］。

研究报道，红酒多酚降低胆固醇的一种原因可能是红酒多酚可以促进粪便胆汁酸排出，并且减少胆固醇的吸收。试验发现，大鼠食用含2%的葡萄籽提取汁后，控制其胆酸合成过程中的关键酶-CYP7A1的基因表达显著上调，排出粪便中含有大量的酸性和中性类固醇［26］。

茶多酚（Tea Polyphenol，TP）是从天然植物茶叶中分离提取出来的多酚类化合物复合体。大约占茶叶干重的25%左右，包含有儿茶素类、黄酮及黄酮醇类、花色素类、酚酸及缩酚酸类等四大物质。绿茶对动物和人体均有良好的降血脂作用。研究表明，饮用绿茶能够上调CYP7A1 mRNA基因表达水平，并加强其活性。Real-time PCR结果显示，不同种类的儿茶素对CYP7A1的mRNA基因表达水平影响不同。表儿茶素没食子酸酯（ECG），表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG），表没食子儿茶素（EGC），表儿茶素（EC）分别上调CYP7A1的mRNA基因表达水平为5.5倍，4.2倍，2.9倍和1.9倍［27］。这些结果暗示，绿茶儿茶素在转录水平上可能会直接调节CYP7A1的基因表达水平。

3.4黄酮类物质

大豆异黄酮是近年来很受瞩目的一类天然活性成分，由于它具有微弱的雌激素样作用，可以和内源性的雌激素受体相结合，所以称作植物雌激素。大豆异黄酮主要含有染料木素（genistein，G）、大豆苷元（daidzein，D）和黄豆黄素（glyctiein）以及它们的糖苷形式。

大豆异黄酮通过影响胆酸合成途径中的基因表达，进而可以调节胆酸代谢。据报道，大豆异黄酮通过增加CYP7A1的基因表达可以起到降低胆固醇的作用。Jennifer［28］等的研究表明，小鼠膳食中添加一定量的大豆异黄酮可以升高CYP7A1 mRNA和CYP27A1 mRNA的表达水平，并且能够降低ASBT mRNA的表达水平。这些变化会引起胆酸的恢复以及胆固醇转变增加来维持胆酸代谢的动态平衡，并且血清总胆酸降低水平与这些基因表达的变化情况一致。

花青素是人类摄入最多的黄酮类物质，其对诸多生命活动都有影响，深色的果蔬，红酒和谷物中都富含花青素［29］。研究报道，从黑豆或者蓝莓中提取的花青素具有降胆固醇活性［30］。

由Western blotting和RT-PCR检测结果可知，培养基内矢车菊素添加量≥5 mg可以显著降低肝细胞L02内胆固醇水平，试验结果显示，随着矢车菊素浓度的增加，L02细胞内CYP7A1 mRNA的表达量不断升高，同时TC水平下降明显，而细胞内胆汁酸水平也随之升高［31］。这表明，矢车菊素是通过上调CYP7A1 mRNA的表达来促进胆固醇向胆汁酸，进而降低肝细胞L02内的胆固醇水平。

葡萄籽原花青素（GSP）作为一种降胆固醇的营养保健品而备受关注。通过给高胆固醇膳食的金叙利亚仓鼠饲喂GSP，调查了GSP降低血液胆固醇水平的作用，以及胆固醇调节酶的基因表达水平。结果显示摄入0.5%或1.0%的GSP可以降低血浆总胆固醇和甘油三酯水平。Western blotting和PT-PCR分析表明GSP可以降低LXRα mRNA的表达。最重要的是，GSP不仅会使CYP7A1的蛋白质水平增加，同时可以上调CYP7A1 mRNA的表达。这表明葡萄籽原花青素通过促进胆酸的排泄和上调CYP7A1起到降胆固醇作用［32］。

研究证实，富含花青素的黑米外层壳或者是提取自黑米中的花青素通过发挥其降胆固醇活性，能够抑制缺乏载脂蛋白E的小鼠模型动脉粥样硬化疾病的发展。Cy-3-G（cyanidin-3-O-β-glucoside）是黑米中花青素的主要成分，Wang等［33］通过给载脂蛋白E缺乏的小鼠模型饲喂Cy-3-G（0.06%质量分数）12周后发现，小鼠的主动脉窦斑块面积减少66%，而且其主动脉胆固醇积累下降61%，而主动脉胆固醇积累是严重性动脉粥样硬化的检测指标。摄入Cy-3-G后小鼠粪便中胆酸的排泄增加表明肝脏中胆盐的合成可能增加。qRT-PCR试验和Western blotting试验分析显示，摄入Cy-3-G可以显著上调载脂蛋白E缺乏的小鼠模型肝脏中CYP7A1 mRNA和蛋白的基因表达。

山楂等深红色浆果类的药用价值在中国和欧洲都有很长的历史。通过高效液相色谱法分析测定发现，山楂中富含表儿茶酸，绿原酸，金丝桃苷，异槲皮苷，芦丁和槲皮黄酮等。食用山楂降低血清胆固醇的机制可能是因为山楂活性成分与胆固醇代谢之间复杂的相互作用。研究表明，山楂能够降低血清胆固醇是通过减少胆固醇的合成，加强LDL受体的活性以及加快胆酸的排泄等几种机制的共同作用。此外，另有研究发现，膳食补充山楂果可以显著上调肝脏中CYP7A1的活性并且加快胆酸排泄［34］。

3.5其他功能性食品

许多研究证实，牛乳乳清蛋白可以降低血清胆固醇。据报道，分离自牛乳β-乳球蛋白的lactostatin，能够减少胆固醇可溶性微团的形成，进而降低肠道对胆固醇的吸收。最近研究表明，lactostatin可以诱导人体CYP7A1遗传因子的转录，从而起到降低胆固醇的作用［35］。

很多研究证实米糠油的降血脂作用比其他植物油更有效。大鼠饲喂含10%的米糠油持续8周后，体内总胆固醇水平可以显著降低。与花生油相比，米糠油不仅可以降低LDL-C和VLDL-C水平，而且可以有效升高VLDL-C水平。正交试验表明，高血脂患者食用米糠油后可以降低血清总胆固醇和甘油三酯水平。米糠油中包含两种特有的生育酚类，这两种活性成分通过激活LDL受体，上调CYP7A1的活性，进而促进胆酸排泄［36］。

4展望

功能性食品与脂代谢调节有着密切的关系，并且影响胆汁酸的代谢，CYP7A1在维持机体的糖、脂肪及能量代谢方面具有重要作用，诱导CYP7A1表达可能在治疗脂肪肝，肥胖及糖尿病方面具有良好的前景。调控CYP7A1及诸多调控其转录的核受体可以作为治疗高血脂等代谢性疾病的新靶点。因此，筛选出可以调节CYP7A1的功能性食品，有望开发出更安全有效的降脂食物，具有很好的应用前景。

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Research Progress on Functional Food Regulating Cholesterol 7-alpha Hydroxylase

GUO Xiao，ZHANG Yong，GAO Peng-fei，YAO Guo-qiang，SUN Tian-song*
（Key Laboratory of Dairy Biotechnology and Engineering Ministry of Education，Inner Mongolia Agricultural University，Hohhot 010018，Inner Mongolia，China）

Cholesterol 7-alpha hydroxylase（CYP7A1）have been shown to play an important role in maintaining cholesterol metabolism homeostasis.This review outlined the mechanisms underlying regulation of CYP7A1，the functional food which includes probiotics，dietary fiber and polyphenols affecting CYP7A1 and the regulation of gene expression were summarized.In addition，the development prospect of the cholesterollowering functional food targeting CYP7A1 was analyzed.The aim of this review was to provide clues in screening to CYP7A1 targets of functional food.

functional food；cholesterol 7-alpha hydroxylase；cholesterol-lowering

10.3969/j.issn.1005-6521.2015.15.031

2014-05-06

国家科技支撑计划项目（2013BAD18B01）；内蒙古自治区科技计划项目（20120242）

郭霄（1989—），女（汉），硕士研究生，研究方向：食品生物技术。

孙天松，教授，博士生导师。