儿童脑胶质瘤术后多足球囊32P残腔内放疗同步替莫唑胺化疗临床观察

宋杰，付廷刚，徐蒙，相寿长，许鹏(沂水中心医院，山东临沂276400)



儿童脑胶质瘤术后多足球囊32P残腔内放疗同步替莫唑胺化疗临床观察

宋杰，付廷刚，徐蒙，相寿长，许鹏(沂水中心医院，山东临沂276400)

摘要：目的 观察多足球囊32P残腔内放疗同步替莫唑胺(TMZ)化疗治疗儿童术后脑胶质瘤的临床疗效及安全性。方法脑胶质瘤患儿87例，接受手术治疗，但肿瘤显微镜下均未能全切，将术后患儿按信封随机法分为A组30例、B组28例、C组29例。A组术后第8天开始口服TMZ化疗，75 mg/(m2·d)，连服42 d，之后每4周为1个周期，维持6个周期，每个周期 的前5 d口服TMZ 150 mg/(m2·d)。B组术后第8天始TMZ化疗，方案剂量同A组，第1个周期满3岁者同步进行 60 Gy 分割外照射，不足3岁者延迟至满3岁再行放疗。C组行多足球囊32P 内放疗同步TMZ化疗：术中将多足球囊植入肿瘤残腔，术后第8天开始TMZ化疗，第1个周期同A、B组，第2～7个周期前10 d口服TMZ 75 mg/(m2·d)。第1周期第1天行同位素内放疗1次，以后每2个化疗周期行同位素32P 8Mci内放疗1次。比较三组的治疗有效率、治疗后KPS评分及1、3、5年生存率。结果 术后治疗6个月时，A、B、C组有效率分别为53.3%、67.9%、89.7%，三组间比较，P均<0.05。术后治疗12个月时，A、B、C组有效率分别为43.3%、53.6%、79.3%，C组与A、B组比较，P均<0.05。A、B、C组治疗后1年生存率分别63.3%、75.0%、96.6%，3年生存率分别33.3%、50.0%、75.9%，5年生存率分别20.0%、39.3%、55.2%，B、C组1、3年生存率比较，P均<0.05；A、C组1、3、5年生存率比较，P均<0.05。三组治疗后6个月及1、3年存活者KPS评分：A组分别为(84.29±9.31)、(82.87±10.44)、(77.23±10.79)分，B组分别为(71.82±9.13)、(69.83±10.12)、(65.85±10.22)分，C组分别为(84.71±9.46)、(83.86±11.23)、(81.07±10.31)分；A、C两组存活者KPS评分分别与B组比较，P均<0.05。结论多足球囊32P残腔内放疗同步TMZ化疗治疗儿童术后脑胶质瘤效果较好，且较为安全。

关键词：脑胶质瘤；外科手术；化学疗法；替莫唑胺

胶质瘤是儿童最常见的颅内肿瘤，亦是儿童最常见的致死疾病之一。儿童脑胶质瘤多发生于幕下后颅窝及近中线部位，手术难度大，术后并发症多[1～3]，同时胶质瘤又具有侵袭生长的特性，手术无法做到病理性全切而复发率高，常规外放疗对正在发育的儿童神经系统有难以预测且不可逆转的神经损伤,故多采用延迟放疗[3,4]，治疗效果差。2004年9月～2014年3月，我们采用术后多足球囊32P残腔内放疗同步替莫唑胺(TMZ)化疗治疗29例脑胶质瘤患儿，取得较好效果。现报告如下。

1资料与方法

1.1临床资料87例脑胶质瘤患儿,男56例、女31例，年龄≤3岁22例，4～7岁28例，8～12岁37例。肿瘤位于大脑半球20例、间脑11例、幕上其他部位5例、小脑半球18例、小脑蚓部18例、四脑室15例。患儿均根据肿瘤部位在全麻下施术，在保留重要脑功能前提下，尽量切除肿瘤组织及周围大部水肿带，肿瘤显微镜下均未能全切，大部切除(切除≥75%但<100%)43例、部分切除(切除25%～75%)28例、活检(切除≤25%)16例。病理类型：髓母细胞瘤26例，星形细胞瘤Ⅰ～Ⅱ级16例，Ⅲ～Ⅳ级12例，室管膜瘤Ⅰ～Ⅱ级13例，Ⅲ～Ⅳ级9例，少突胶质瘤Ⅰ～Ⅱ级7例，Ⅲ～Ⅳ级4例。将术后患儿随机分为A组30例、B组28例、C组29例，三组一般资料具有可比性。

1.2术后治疗方法A组术后第8天始口服TMZ化疗，75 mg/(m2·d)，连服42 d；之后每4周为1个周期，维持6个周期，每个周期前5 d口服TMZ 150 mg/(m2·d)。B组术后第8天始TMZ化疗，方案剂量同A组；第1周期满3岁者同步进行 60 Gy 分割外照射，不足3岁者(7例)延迟至满3岁再行放疗。C组行多足球囊32P内放疗同步TMZ化疗：术中将多足球囊植入肿瘤残腔，在骨窗外合适位置钻骨凹，将注药泵固定在骨凹内，球囊和注药泵尾状导管长相连接；术后通过穿刺头皮下注药泵，抽出陈旧的或更换新的同位素32P胶体液；术后第8天开始口服TMZ化疗，第1个周期同A、B组，第2～7个周期前10 d口服TMZ 75 mg/(m2·d)；第1周期第1天行同位素32P 8Mci内放疗1次，以后每2个化疗周期行同位素32P 8Mci内放疗1次。注意定时检测血象，保持血小板>75个 /mm3，中性粒细胞>1 500个/mm3。

1.3观察方法患儿均随访至死亡或2014年9月31日。根据患儿治疗前当日头颅MR与开始治疗后6、12个月的头颅MR进行对照结果，分析比较A、B、C三组近期治疗效果。根据多田公式计算肿瘤体积。按照WHO实体瘤评价标准分为显效(肿瘤残存病灶完全消失)、有效(残存病灶缩小≥50%)、微效(残存病灶缩小25%～50%)、稳定(残存病灶缩小或增大在25%以内，无新病灶出现)、进展(残存病灶增大≥25%，或有新病灶出现，或本病导致死亡)。前三者之和为治疗有效。统计各组1、3、5年生存率，比较其远期效果。比较各组治疗后6个月及1、3年的KPS评分，评测治疗安全性。

2结果

术后治疗6个月时，A组显效4例，有效6例，微效6例，无变化7例，恶化7例，有效率为53.3%；B组分别为6、7、6、5、4例，67.9%；C组分别为9、10、7、1、2例，89.7%；三组间有效率比较，P均<0.05。术后治疗12个月时，A组显效3例，有效5例，微效5例，无变化10例，恶化7例，有效率为43.3%；B组分别为4、6、5、7、6例，53.6%；C组分别为6、9、8、3、3例，79.3%；C组有效率与A、B组比较，P均<0.05。

A、B、C组治疗后1年生存率分别63.3%、75.0%、96.6%，3年生存率分别33.3%、50.0%、75.9%，5年生存率分别20.0%、39.3%、55.2%，B、C组1、3年生存率比较，P均<0.05；A、C组1、3、5年生存率比较，P均<0.05。三组治疗后6个月及1、3年存活者KPS评分：A组分别为(84.29±9.31)、(82.87±10.44)、(77.23±10.79)分，B组分别为(71.82±9.13)、(69.83±10.12)、(65.85±10.22)分，C组分别为(84.71±9.46)、(83.86±11.23)、(81.07±10.31)分；A、C两组存活者KPS评分与B组比较，P均<0.05。

3讨论

儿童脑胶质瘤多数位于幕下后颅窝及近中线部位，手术入路及暴露困难，术后并发症多且严重，往往给患儿造成心理和认知障碍[1～3]。虽然显微手术切除肿瘤组织是最根本的首选治疗方法，但由于脑胶质瘤的浸润性生长特性以及手术应以尽可能保护脑功能为前提，对特殊部位及重要功能区肿瘤，手术最好结果也只能做到肉眼全切，而不能做到病理学上的全切[5～7]，残存肿瘤细胞仍可成为术后复发的根源，故术后辅助放化疗对于减少肿瘤复发有重要意义。常规外放疗对小儿正在发育的神经系统有难以预测的影响，目前主张延迟放疗[4]；化疗正在成为脑胶质瘤患儿的主要治疗手段[1～3]。化疗药物种类复杂，作用机制不同，在杀灭异常增殖的肿瘤细胞同时，对小儿发育中的神经、血液、骨髓、内分泌系统及认知心理功能的影响均不明确。而TMZ是一种新型咪唑四嗪类口服抗肿瘤药物，其优点是生物利用度近100%、口服吸收完全、组织分布好、易透过血脑脊液屏障，有较好的安全性，可作为治疗儿童脑胶质瘤的首选化疗药物[4,7,8]。放疗、化疗剂量越大对儿童的神经系统及肝肾系统损害越大，但瘤细胞不会因儿童年龄小而降低其敏感杀伤剂量。放化疗同步具有协同作用，既能减少放化疗各自不良反应，又能提高杀伤瘤细胞能力，因而是手术切除肿瘤后最佳治疗方案。

脑胶质瘤患者术后持续治疗非常重要，而32P间质内放疗的特点：①增加放疗精度和强度。同位素32P的球形放射特点，使瘤腔周围残存的肿瘤细胞受到近距离、高强度的有效放射杀伤，且其持续无间歇放射特性使肿瘤放射累计剂量较高；②增加脑细胞对放疗的耐受性,突破外放疗对放射剂量的限制。32P每小时放射剂量不足1.0 Gy，这种低剂量放射在持续维持状态下能杀灭残存瘤细胞，而不影响正常脑组织的修复，几乎不造成放射性脑损伤[4 ,8,9]；③增加乏氧肿瘤细胞对放疗的敏感性。持续低剂量的照射过程中，乏氧的肿瘤细胞可以再氧合而增高对放疗的敏感性，使乏氧肿瘤细胞受到有效杀伤。球囊法为32P间质内放疗提供了简便安全的用药途径[8～10]。

32P是一种纯β粒子源，组织穿透力最大为8 mm，能杀灭射线照射范围内的进入分裂期的敏感肿瘤细胞，而正常脑细胞处于静止期不被杀伤，衰变期内持续释放射线，这种持续低剂量照射突破了外放疗对放射剂量的限制，可重复应用，因此疗效明显而几乎不会造成放射性脑水肿脑损伤；球囊法32P内放疗，球囊集放射源不易流失和污染从而减少了癫痫、造血功能障碍等并发症，较其他32P内放疗具有疗效好、并发症少、易操作等优点[8～10]。我们在多项术后采用普通球囊法32P内放疗治疗脑胶质瘤的临床研究跟踪中发现, 复发肿瘤灶多数在距球囊边缘1～2 cm处, 这与32P释放的射线最大治疗半径8 mm有关。病理学研究发现胶质瘤的浸润范围(亚临床区)在瘤体以外的1～2 cm, 复发肿瘤也多位于原发部位或在周围1～2 cm,目前认为这个亚临床区为肿瘤复发的根源。多足球囊同位素间质内放射装置是我院神经外科自行设计的一种内放疗装置，弥补了β射线穿透距离短的缺点。这种球囊法内放疗有效放射治疗持续无间歇，治疗时程长，且和替莫唑胺化疗同步进行，真正做到放化疗同步，更具科学性，因而疗效明显。

本研究所纳87例脑胶质瘤患儿，三组TMZ化疗总量相等，但C组由于多足球囊内放疗持续维持放疗，TMZ单日剂量减少一半。C组治疗有效率、平均生存期及1、3、5年生存率优于B组， 1、3、5年生存率A、B组差异无统计学意义，分析原因为儿童尤其不满3岁者延迟外放疗以及儿童对外放疗耐受性差，因而放射性脑水肿脑功能障碍、骨髓造血功能障碍等不良反应相对大。C组5年生存率虽较B组明显提高，但无统计学意义，原因为脑胶质瘤治疗结束一段时间后肿瘤复发率增高，提示持续维持治疗的重要性以及追加治疗的意义所在。A、C两组存活者KPS评分与B组比较差异有统计学意义，说明化疗是安全的，但外放疗对儿童的安全性降低。

综上所述，多足球囊32P残腔内放疗同步TMZ化疗治疗儿童脑胶质瘤效果较好，且较为安全。该方法突破了不满3岁儿童不能放疗的限制，突破了外放疗放射剂量和终生只能1次的限制，真正全程放、化疗同步，同时减少了TMZ单日剂量而总剂量不变，做到持续维持治疗、局部放射且单位时间放射剂量小累积剂量大、可无限制次数重复使用、骨髓抑制及放射性损伤等不良反应小等优点。但由于病例数少，远期疗效有待进一步研究观察。

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(收稿日期：2014-10-28)

通信作者：付廷刚

基金项目：临沂市科技局计划项目(080103042)。

中图分类号：R739.41

文献标志码：B

文章编号：1002-266X(2015)03-0064-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.03.025