边缘供肝在肝移植中的应用研究进展

戴华磊，杨洪吉

(1.泸州医学院，四川 泸州 646000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院器官移植中心，四川 成都 610072)

△通讯作者

边缘供肝在肝移植中的应用研究进展

戴华磊1，杨洪吉2△

(1.泸州医学院，四川 泸州 646000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院器官移植中心，四川 成都 610072)

肝脏移植是治疗终末期肝脏疾病的唯一有效途径，已经得到广泛认同。近年来，由于理想供肝的严重短缺，边缘供肝逐渐被人们重视起来。大量的文献研究表明，合理的利用边缘供肝可以得到满意的临床效果。本文就边缘供肝在肝移植中的应用研究进展做一综述。

边缘供肝；肝移植；进展

供肝短缺是当今制约临床肝移植进一步发展的瓶颈，如何扩大供肝来源，挖掘潜在边缘供肝(marginaldonor)，成为肝移植工作者极为感兴趣又急需解决的现实问题。肝脏移植是治疗终末期肝脏疾病的唯一有效途径[1～3]，已经得到广泛认同。近年来，由于理想供肝的严重短缺，边缘供肝逐渐被人们重视起来。大量文献研究表明，合理的利用边缘供肝可以得到满意的效果。本文就边缘供肝在肝移植中的应用研究进展做一综述。

1 边缘供肝的定义

边缘供肝一般是指肝移植后存在原发性移植肝无功能或功能低下以及迟发性移植物失活风险的肝移植供体[4，5]。综合国内外相关文献，边缘供肝一般至少应包括以下特征中的至少一项：①年龄>60岁的供体；②供肝大泡性脂肪变>30%；③供肝冷缺血时间>12 h；④血流动力学的危险因素，包括：长期的低血压(舒张压 < 60 mmHg，>2 h)，应用多巴胺10 μg/(kg·min)，超过6 h 以维持血压；或需要2 种缩血管药物维持血压达6 h 以上；⑤脑死亡供体中在重症监护病房所待时间>7 d者；血清胆红素及转氨酶持续高于正常者都属于肝移植的边缘供体；⑥血钠浓度始终高于165 mmol/L。此外，ABO血型不相容供肝、无心跳供肝、劈裂式供肝以及血清病毒学阳性、不能解释病死原因、患有肝外恶性疾病、活动性的细菌感染、高风险的生活方式等供体的肝脏也被纳入边缘供体的范畴[6，7]。为了更好地理解边缘供肝的定义，有必要介绍一下理想供肝的标准，包括供体年龄小于40岁、因为创伤而导致的死亡、脑死亡后捐献器官、器官切取时血流动力学稳定、没有脂肪肝或者其他任何潜在的肝病以及没有传染疾病(传染病或者肿瘤)。可见，理想供肝的要求甚高，再加上我国尸体捐献量的短缺，使边缘供肝的应用逐渐得到重视。边缘供肝使用不当有可能诱发术后的原发肝脏功能障碍(PDF)、迟发性肝无功能(DNF)和原发性肝无功能(PNF)，但另一方面，边缘供肝受着其存活率达60%～80%，而等待病例死亡率大于50%，所以，应用边缘供肝有其现实意义。

2 几种主要边缘供肝的种类及研究进展

2.1 60岁以上高龄供肝者 在肝移植的初创年代，人们通常认为年龄>50岁的供体是不适合的，以往的研究认为，50岁以上供者的供肝肝移植后效果多不理想，术后发生移植物功能衰竭的危险性明显增大，受者死亡率及再次肝移植率也明显增加[8]。近年不断有成功采用老年供体进行肝移植的报道，并且从急诊肝移植逐步扩大到择期肝移植，而供体年龄也从>60 岁拓展到>70 岁，甚至有个别供体年龄超过80岁的报道。1989 年Starzl 等最早报道了采用年龄超过50岁的供体[9]。2005年，Gastaca等[10]报道了一组年龄>70 岁的肝移植效果，在近乎苛刻的条件下1 年和3 年的存活率达到了惊人的93.8% 和90.6%。20世纪90年代德国汉诺威医学院在肝移植中采用供体年龄>60岁的比例约为5.5%[11]，而目前已上升至15%左右。虽然年龄会影响部分肝功能，包括蛋白合成、药物代谢和胆汁分泌等，然而在健康肝脏的强大贮备和再生能力以及特有的双重血供的抵消下，这种影响可以变得较为有限。有研究表明在老年供体的选择中应尽量满足以下条件，如供体在ICU 救治时间 < 5 d；不存在高血钠，血钠宜 < 155 mmol/L，至少 < 170 mmol/L；血流动力学稳定，若使用升压药，最好不超过2 种；年龄不宜>75 岁，体重指数(BMI) 最好不超过26[12]。老年供肝的脂肪变性最好能 < 10%，若>20%应予以舍弃。采用老年供体进行肝移植需要解决的核心问题最重要的是供肝的质量，其重要性不言而喻；二是冷缺血时间。在谨慎选择下，年龄>60 岁的老年供体是能够安全地应用于肝移植，但当高龄供体合并有其他影响受者存活的因素时，需要充分评估手术的风险，谨慎使用[13]。

2.2 脂肪肝供肝者 脂肪肝病理分类：①大泡性肝细胞脂肪变性，较为常见，脂肪空泡占据了细胞质大部分空间，细胞核被挤到边缘，此类病变常伴有转氨酶轻度升高，常见病因有嗜酒、糖尿病、肥胖及脂质代谢异常等。②小泡性肝细胞脂肪变性，脂滴主要集聚在细胞质内，病变以小叶中央最为明显，镜下观察90%以上的脂肪空泡体积小于肝细胞核，此类疾病常伴有急性或亚急性肝功能衰竭。脂肪肝的病理类型对移植物及受体的影响是不同的，有研究表明重度大泡性脂肪肝PNF和早期功能不良(IPF)的发生率均高于小泡性脂肪肝[14]，小泡性脂肪肝作为供体的效果是令人满意的[15]。脂肪肝临床通常分为轻、中、重三级。S1(轻度)：脂肪变性的肝细胞 < 30%，轻微局灶性脂肪变性；S2(中度)：脂肪变性的肝细胞30%～60%，中等带状脂肪变性；S3(重度)：脂肪变性的肝细胞>60%，严重大片肝小叶脂肪变性。重度脂肪肝通常认为不能使用，因其有较高的PNF和IPF发生率。Adam等[16]研究表明，在390例穿刺标本中，30%以上的脂肪肝发生了PNF，而正常肝脏的PNF发生率只有2.5%，移植物的存活率随脂变严重程度下降。所以轻度脂肪肝对肝移植术后移植物及受体预后无明显不良影响，可常规使用；中度脂肪肝会延迟术后早期移植物功能恢复，应慎用；重度脂肪肝会明显增加原发性移植物无功能发生率，降低受体的存活率，应避免使用。

2.3 冷缺血时间延长的供肝 UW液的问世，使供肝冷存时间能达20～24小时。由于供肝与肝脏移植中心之间的距离不一，因此受者可利用远离医院的异地供肝，既保证供肝质量，又有充足的时间移植。供肝冷缺血时间虽可长至24小时，但冷缺血时间成为影响肝移植预后的一个比较重要的因素，国内鞠卫强等[17]研究认为热缺血时间 < 10 min的供肝能耐受12小时的冷保存损伤，超过此时限，移植术后胆道并发症和感染的发生率显著升高，移植肝存活率和受者生存率显著降低。

2.4 无心跳供者供肝 目前一致认为无心跳供体(non-heartbeatingdonor，NHBD)可以在很大程度上缓解供体紧张的问题。但在我国这样还未建立符合自己国情的“脑死亡”标准的国家，很长时间内无心跳供肝仍是供肝的主要来源。无心跳供肝损伤机制是一个复杂、连续的过程，要经历热缺血、冷缺血、缺血再灌注的损伤。研究认为缺氧、营养物质的中断、代谢产物的堆积、枯否细胞(kupffer cells，KC) 细胞的激活、中性粒细胞的聚集、各种细胞因子的释放等导致肝组织代谢、形态及功能的改变。无心跳供肝因经历较长的热缺血时间，加上之后的冷缺血再灌注损伤，供肝将经受更大的损伤。目前基础研究及临床研究表明，无心跳供肝在肝移植后，出现PNF[18，19]、急慢性排斥反应等的概率远远大于有心跳供肝。另外无心跳供者供肝肝移植的主要并发症还包括较高的胆道缺血性并发症的发生率。供体的热缺血时间大于20 min、冷缺血时间大于8 h、供体年龄大于60 岁被认为是造成无心跳供者供肝肝移植效果差于脑死亡器官捐献DBD供肝肝移植的主要原因。即使如此，由于能够提供的供体数量与等待移植名单上的患者数量之间的巨大差距，继续并扩大无心跳供者供肝的应用已成为所有移植界人士的共识。现已有很多研究着力于如何改善无心跳供者供肝移植的预后，如：合理分配器官[20]，将无心跳供者的供肝应用于终末期肝病模型(MELD)评分大于30 分或病情危重的患者，尽量避免将无心跳供者供肝应用于丙型肝炎后肝硬变患者；若预计冷保存时间较长，则避免应用组氨酸-色氨酸-酮戊二酸(histidine-tryptophanketoglutarate，HTK)器官保存液灌注等。Trotter等[21]还阐述了近年来在无心跳供者供肝应用方面所出现的新技术，其中最主要的就是低温机械灌注式的器官保存方式，结果表明，低温机械灌注保存可以较好地保存器官，适当缓解热缺血时间延长对无心跳供者供肝的损伤。虽然低温机械灌注保存已经成功被应用于猪及人的肝脏保存实验，但由于肝脏其特殊的双路供血系统及细胞间结构对压力的敏感性，使得将肝脏的低温机械灌注保存技术广泛应用于临床仍需要大量的实验。另一项被密切关注的是体外膜肺氧合(extraeorporeal membrane oxygenation，ECMO)技术[22]，通过采用此项技术，提高供肝在常温下耐受热缺血的能力，使得M-Ⅰ、M-Ⅱ类肝脏的应用成为可能。一项研究显示[23]，无心跳猪供肝移植模型中，在UW 液中加入内皮素缩血管肽拮抗剂TAK-044，并给受者注射内皮拮抗剂和血小板活化因子拮抗剂，则移植物存活率为100%，而对照组的存活率为17%。由于该方法不直接作用于供者，不受伦理学质疑，有望应用于临床。

2.5 有自身免疫性疾病及恶性肿瘤的供者供肝 为缓解器官短缺，某些自身免疫性疾病和先天、代谢性疾病患者的肝脏做为肝源，经过多米诺肝移植，移植给其他急需行肝移植的患者，如急性肝功能衰竭或肝癌患者，延长了患者生命，不失为解决供肝来源问题的一个手段。多米诺肝移植(Domino liver transplantation，DLT)，也称为连续性肝移植(Sequentialliver transplantation)，即多米诺肝移植是指第一位肝移植受者所要切除的肝脏同时再作为供肝移植给其他患者，如同多米诺骨牌一样连续地进行移植[24]。典型病例为家族性淀粉样多神经变性(FAP)，是一种常染色体疾病，患者多在30～40岁时出现进行性的多发性神经变性伴有致命性的心脏和肾脏衰竭，肝移植是其唯一的治疗方法，而这种肝除了产生变异的蛋白质外，没有其它功能的异常，故可作为多米诺供肝。但有报道证实，过敏体质可通过肝移植转移给受者，因此这类供肝的应用还是应该谨慎。

目前由于器官切取和移植后数据的不完整性，使得评估供体传播恶性肿瘤危险性大小相当困难，目前认为黑色素瘤和绒毛膜癌有高传播风险，选择性的中枢神经系统肿瘤和原位癌患者提供的肝脏进行移植是相对安全的，而某些中枢神经系统肿瘤患者亦不应该作为供者，如胶质母细胞瘤、星型细胞瘤、小脑肿瘤等，供者如有颅骨切除术和脑室腹腔分流术病史，则其发生颅外转移可能性极大。

2.6 病毒性肝炎供肝 我国是乙型肝炎流行区[25]，一般情况下HBsAg阳性的肝脏不能作为供肝使用，但对于乙肝爆发性肝功能衰竭患者，短期内无法获得正常供肝的情况下，也可考虑采用HBsAg阳性供肝，但术中术后必须给予大剂量的乙肝免疫球蛋白中和HBsAg以预防因术后免疫抑制剂的使用而引起的爆发性肝炎。研究表明，乙肝HBsAg 阳性供体术后采用合适的抗病毒治疗能够获取良好的效果。Loggi 等[26]报道了10 例应用HBsAg 阳性供体的患者，术后无患者出现乙肝相关并发症。丙型肝炎肝硬化肝移植术后HCV感染复发的发生率非常高，其机制尚不明确，一般认为，HCV阳性的供肝可以用于HCV同样为阳性的受者，目前多中心研究表明，HCV 阳性患者接受HCV阳性供肝，移植物及受者存活率与接受HCV 阴性供肝相比无明显差异[27]，对于HCV阴性的受者，只在特定的条件下才考虑使用。

3 结语

近年来，因全球供肝的严重短缺，边缘供肝在欧美国家及我国越来越受到重视。而在像我国这样还未建立符合自己国情的“脑死亡”标准的国家，如何利用好边缘供肝，是我们面临的一个重大课题。虽然取得了一些成就，但仍面临很多问题：临床边缘供肝质量的评估，边缘供肝的应用原则及供肝移植到受体后如何更好更快地使肝功能得到恢复等。边缘供肝是一个额外的宝贵资源，如何更加有效、安全、合理地利用这个资源还需要更深一步的研究探讨。

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Advances in use of marginal liver fou liver transplantation

DAI Hua-lei，YANG Hong-ji

R657.3

B

1672-6170(2015)01-0155-04

2014-06-20；

2014-07-15)