多中心型Castleman病2例临床病理分析

韩鸿雁 李晓兵 张 博 邵 云 王怀涛 许春伟 张凤霞

多中心型Castleman病2例临床病理分析

韩鸿雁 李晓兵 张 博 邵 云 王怀涛 许春伟 张凤霞

目的探讨多中心型Castleman病的临床病理学特点及诊断要点。方法对2例多中心型Castleman病的临床病理资料进行回顾性分析，并结合文献对其诊断及鉴别诊断进行探讨。结果2例多中心型Castleman病患者均为透明血管型。免疫组化无特征性改变；EBER原位杂交示2例透明血管型Castleman病均阳性。2例中有1例具有完整随访资料，随访结果为手术切除后痊愈，未复发。结论多中心型Castleman病，临床少见，因此缺乏对其认识，从而易与其他疾病混淆导致误诊。提高对多中心型Castleman病的认识，对避免误诊是至关重要的。

Castleman病；多中心；临床病理学；诊断与鉴别诊断

(ThePracticalJournalofCancer,2015,30:1750～1752)

Castleman病(castleman's disease,CD)又称血管滤泡性淋巴组织增生或巨大淋巴结增生症，是1种病因未明的慢性淋巴组织增生性疾病。1956年由Castleman等[1]首次以独立疾病报道[1]。临床上将CD分为2种类型：单中心型(unicentric CD，UCD)和多中心型(multicentric CD,MCD)。为了提高对本病的认识，我们所获军事医学科学院附属医院病理科诊断为MCD的病例并复习国内外相关文献，探讨MCD的临床病理学特点、诊断与鉴别诊断要点及预后。

1 资料与方法

1.1 资料

收集军事医学科学院附属医院病理科收治并确诊的2例MCD的临床、影像学和病理资料，对2例患者进行随访。例1，患者男性，63岁，以血小板减少收入院，入院后发现全身浅表淋巴结肿大。例2，患者男性，44岁，发热伴全血细胞减少和全身浅表淋巴结肿大4周 ；双侧颈部、锁骨上、腋窝和腹股沟淋巴结肿大，心肺腹未见异常；EBV+，PET-CT示淋巴结代谢活性SUVmax 2.5～5.4。

1.2 方法

标本经4%中性甲醛固定，常规脱水，石蜡包埋，切片厚4 μm，常规HE染色，光镜观察。免疫组化采用EnVision两步法。所用试剂一抗包括BCL-2、BCL-6、CD20、CD21、CD79a、Ki-67、CD138、CD38、Kappa、Lambda、MUM-1、CD10和CD34，抗体及检测试剂盒均购自北京中杉金桥公司。操作步骤严格按试剂盒说明书进行。

1.3 EB病毒检测

2例MCD组织均行EB病毒小分子RNA(EBER)原位杂交检测，探针及原位杂交试剂盒购自泰普生物科学(中国)有限公司。

1.4 结果判断

若抗体以细胞质或细胞核出现棕黄色颗粒为阳性，计数10个高倍镜视野的阳性细胞数，取平均值。按阳性细胞数占生发中心细胞的比例分为：<5%为(-)，5%～25%为(﹢)，26%～50%(﹢﹢)，>50%为(﹢﹢﹢)。若阳性表达为细胞膜着色，采用定性判断，阳性为≥15%的生发中心细胞出现定位清晰的棕黄色颗粒状，<15%为阴性，呈滤泡样或点状分布。

2 结果

2.1 巨检

例1(颈部淋巴结)送检灰褐色组织一块，大小3.0 cm×2.0 cm×0.8 cm，切面灰白色，质中。例2(右腋窝淋巴结)灰黄灰红色组织1块，大小4.0 cm×3.5 cm×0.8 cm，切面灰白色，局灶灰红色，质中，全包。

2.2 镜检

2例MCD镜下均为透明血管型。组织学特点为淋巴滤泡增生，生发中心萎缩，滤泡间毛细血管管壁增厚伴玻璃样变性，并穿入滤泡中心，外套层小淋巴细胞层次增多常呈同心圆状排列，形成“洋葱皮”样结构。

2.3 免疫组化结果

染色结果共性：BCL-6、CD10、Lambda(-)，Ki-67增殖指数均约30%，BCL-2、CD20、CD21、CD79a、CD38、CD138、MUM-1、CD34和Kappa(+)。

2.4 EB病毒检测结果

2例MCD均显示EBER-ISH(+)，阳性信号位于细胞核，大部分位于淋巴滤泡生发中心，部分滤泡间区可见阳性细胞。

2.5 病理诊断与随访结果

Castleman病，透明血管型。例1失访，例2自2012年11月治疗后随访至今，术后痊愈，未复发。

3 讨论

3.1 概述和流行病学特点

Castleman病是1种病因未明的淋巴组织增生性疾病。根据患者淋巴结受累程度不同，分为单一淋巴结受累的UCD和多个淋巴结同时受累的MCD。该病发生无年龄、性别之分，UCD发病高峰为40～50岁，MCD为60～70岁[1]。不同的类型，其发展方式和治疗方法也不同。

3.2 临床表现

根据报道，这种疾病常发生于纵隔(65%)、颈部(16%)、腹部(12%)、腋窝(3%)[2]。在临床症状上，就UCD而言淋巴结肿大通常仅局限于某一特定区域，除局部压迫外，其他症状较少见。MCD全身症状较为常见，有多部位淋巴结进行性肿大，可伴有乏力、盗汗、乏力、食欲不振、体重减轻、肝脾肿大等。实验室检查异常情况包括：血小板减少、血沉加快、贫血、白细胞增多、浆细胞比例增高等[3]。约15%MCD患者伴发POEM综合征(包括多发性神经病、脏器肥大、内分泌疾病、单克隆丙种球蛋白、皮肤病变)。重症MCD甚至可以发展为全血细胞减少症、多器官衰竭和淋巴瘤等[4]本组2例均以血液检查异常和全身浅表淋巴结肿大就诊。

3.3 病理组织学特点

Castleman病多发于淋巴结所在的部位，但也可发生于正常时不存在淋巴组织的部位。大体标本直径可达15 cm以上，多呈圆形，与周围组织界限清楚，切面呈灰白到灰红色，实性，质中或质软。不同类型的Castleman病具有不同的淋巴结结构改变，UCD主要包括透明血管型(HV)和浆细胞型(PC)；MCD主要是少数情况下显示浆母细胞性的浆细胞型。透明血管型镜下可见外套细胞增生并呈同心层状(洋葱皮样)围绕一个或多个退行性转化的生发中心，生发中心血管化，并常可见单个穿入的血管(棒棒糖样)。MCD免疫组化缺乏特征性[5]。

本组2例均为透明血管型MCD。免疫组化染色均显示淋巴滤泡生发中心BCL-6和CD10均阴性，Ki-67表达减少，这些变化均与镜下所见淋巴结内淋巴滤泡增生性改变不一致，是否为CD患者免疫功能异常的反映，及其在CD发病机理上起到何种作用仍需进一步深入研究；EB病毒检测显示2例透明血管型MCD均呈EBER-ISH阳性，阳性细胞大部分位于淋巴滤泡生发中心。

3.4 诊断与鉴别诊断

Frizzera 于1988 年提出 MCD 的诊断标准[6]:①具有特征性的增生性组织病理改变。②显著淋巴结肿大并累及多处外周淋巴结。③多系统受累表现。④排除已知可能的病因。2例患者均符合 MCD的诊断。在临床病理诊断实践中，经常因其形态变异程度宽泛，鉴别诊断方法有限而导致组织学诊断困难，尤其难与恶性淋巴瘤或其他类型淋巴组织增生性疾病鉴别。①反应性淋巴组织增生：淋巴结的正常结构存在，增生的滤泡大小及形态不一，生发中心分为明区和暗区，吞噬现象明显，缺乏CD典型的组织形态学特征。②滤泡性淋巴瘤：滤泡大小较一致，呈背靠背密集排列，滤泡由不同比列的中心细胞和中心母细胞组成，肿瘤性滤泡无生发中心及套区、边缘区结构，增生的肿瘤细胞无同心圆样排列，BCL-2、CD10均阳性。基因重排分析对CD的鉴别诊断有一定帮助，Ig和(或)TCR基因发生克隆性重排提示单克隆性增生具有恶性转化趋势和潜能，对推测预后有一定意义[7]。总之，鉴别诊断需结合临床、病理形态学、免疫表型和基因重排结果综合考虑分析。

3.5 病因与发病机制

MCD的病因及发病机制目前尚不清楚，可能与病毒感染如HHV-8、细胞因子调节异常如IL-6表达增加及血管增生等有关。①HHV-8：HHV-8是1种人类嗜淋巴组织病毒，与Kaposi肉瘤的发生发展相关，也被认为是Kaposi肉瘤相关疾病病毒(kaposi′ sarcoma-associated herpesvirus,KSHV)。Casper等[8]研究显示，30%～100%的CD(包括HIV阴性和阳性的UCD/MCD)与HHV-8感染相关。②IL-6:IL-6是强有力的B细胞分泌刺激因子，也是导致CD发生发展的重要细胞因子，其过度表达可诱导大鼠出现类MCD综合征。研究显示，CD患者血清、淋巴结生发中心的B细胞及部分滤泡树突状细胞中IL-6表达增加，血清IL-6水平与全身症状呈正相关，经治疗后血清IL-6水平下降，全身症状好转[9]。对于HHV-8感染者，复制中的HHV-8病毒可以编码病毒源IL-6(Viral IL-6,vIL-6),与人源IL-6(human IL-6,hIL-6)存在25%同源性，正常状态下hIL-6可经内源性Janus激酶/信号转导途径激活转录信号vIL-6，通过共受体激活这条信号传导途径促进疾病发生；vIL-6还具有刺激B细胞增长和抗凋亡作用，并可诱导hIL-6产生；此外，还可诱导血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的表达，促进新生血管形成[10]。vIL-6表达是HHV-8病毒的独特现象，也是MCD的突出特点。③其他：EB病毒感染以及血管生成等因素尚存争议。目前多数研究倾向于EB病毒可能不是CD的病因，而是1种伴发感染；CD患者体内VEGF受体表达增加、血管增生并不能解释疾病发生和临床表现的全貌，可能只是CD发病过程中的一个阶段[8]。

3.6 治疗及预后

MCD侵袭性强，易发生恶变或转化为淋巴瘤，治疗较复杂，目前尚无标准治疗方案。若病变侵袭范围较小，也可考虑手术切除肿块，辅以化疗或放疗；若病变侵及范围广泛，则选择化疗或局部放疗，预后较差[11]。MCD单用干扰素α也可取得明显疗效。MCD 在联合化疗基础上可加用 Anti-CD20 McAb(rituximan),临床反应良好。此外，近年来免疫调节剂已开始用于CD的治疗。对于复发及难治性患者可选择造血干细胞移植[12]。

由于多中心型Castleman病罕见，临床医师及病理医师需提高对该病的认识，避免误诊。

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(编辑：吴小红)

Clinicopathological Analysis of 2 Cases of Multicentric Castleman's Disease

HANHongyan,LIXiaobing,ZHANGBo,etal.

Objective To explore the clinicopathological characteristics and diagnostic criteria of multicentric Castleman's disease(CD).Methods Clinicopathological data of 2 cases of multicentric CD were retrospectively studied,its diagnosis and differential diagnosis were explored combined with literatures.Results 2 cases of multicentric CD were hayline vascular type.Immunhistochemical results had not specific change;EBER-ISH showed positive signal in 2 hayline vascular cases.1 case had complete follow-up data,which were healed by surgical resection without recurrence.Conclusion Multicentric CD is very rare and lack of awareness，it is easily confused with other diseases and leads to misdiagnosis.It is essential to avoid misdiagnosis by raising awareness.

Castleman's disease (CD);Multicenter;Clinical pathology;Diagnosis and differential diagnosis

225500 江苏省泰州市第二人民医院(韩鸿雁)；100071 北京军事医学科学院附属医院(李晓兵，张 博，邵 云，王怀涛，许春伟，张凤霞)

李晓兵

10.3969/j.issn.1001-5930.2015.11.051

R733.4

A

1001-5930(2015)11-1750-03

2014-12-04

2015-05-11)

TaizhouSecondPeople'sHospital,Taizhou,225500