长期服用去痛片致严重消化道出血三例

朱香淑，李英子，宋燕青，李艳花，郑明花，李艳妍

长期服用去痛片致严重消化道出血三例

朱香淑1，李英子1，宋燕青2，李艳花1，郑明花1，李艳妍2*

[摘要]分析3例长期服用去痛片所致的严重消化道出血患者的临床特点，探讨去痛片引起不良反应的原因和临床特征。长期服用非甾体抗炎药致胃肠道黏膜慢性损害，多有典型溃疡症状，易并发严重消化道出血、穿孔症状。NSAIDs是临床常用的药物，可以引起严重消化道出血。严格掌握NSAIDs适应证，治疗时从小剂量开始用药，避免同时应用多种NSAIDs，改变给药时间、途径和剂型，都可以降低NSAIDs对胃肠道的损害。

[关键词]去痛片；非甾体抗炎药；消化道出血；不良反应

1病例资料

病例1，女，66岁，患者因“腹泻2个月，加重3 d，平均4~5次/d，间断黑便”，于2014年11月19日入院。既往史：高血压病史30年，冠心病10余年，咽炎10余年；2003年行胆囊切除术；偏头痛史30余年，最初20余年按说明书用法1~2片/次，1~3次/d，20余年间断服用；近10年偏头痛加重时2~3片/次，每天量增加至8片，间断服用。入院查体：体温36.5 ℃，心率94次/min，呼气19次/min，血压165/98 mmHg；腹平软，无腹壁静脉曲张，右下腹压痛，无反跳痛及肌紧张。11月17日在其他医院检查便常规：黑色稀便，潜血阳性。11月19日医生给予患者双歧杆菌三联活菌肠溶胶囊3次/d，1粒/次。患者入院第2天排便2次；便常规：潜血阳性；血常规：红细胞3.42×1012/L，血红蛋白72 g/L。多次便潜血均为阳性。临床诊断为消化道出血、贫血(中度)。11月23日患者排便2次，黄色成形软便，无明显腹痛，无发热，无恶心、呕吐，排尿如常，饮食、睡眠可。血常规：红细胞3.15×1012/L，血红蛋白70 g/L。11月24日肠镜检查结果：回盲部及近端升结肠、累及回盲瓣可见一巨大不规则隆起型病变，表面可见不规则形溃疡，底不平，周边粘膜结节样堤样隆起、弹性可、散在新鲜片状充血性红斑，阑尾显示不清。胃镜结果：食管距门齿约19 cm可见一憩室，开口直径约1.0 cm,底光滑，无潴留；胃底：粘膜皱襞光滑，色泽橘红色；胃体：充血，胃内有少量半透明黏液。肠镜病理结果(回盲部)：绒毛管状腺瘤癌变。11月25日转胃肠外科手术治疗。

病例2，男，64岁，患者因“间断上腹部疼痛1年，间断黑便半年，加重伴呕血1周”，于2014年12月10日入院。既往史：因头痛长期服用“去痛片”30年，开始24年按说明书用法1~2片/次，1~3次/d服用；2008年诊断腰椎间盘突出，此后腰痛时2片/次，2~3次/d；2014年5月开始因腰痛加重，3~7片/次，平均10~20片/d，最多增加至30片/d。入院查体：体温36.5 ℃，心率76次/min，呼气20次/min，血压132/57 mmHg；腹平软，无压痛、反跳痛及肌紧张。12月11日患者一般状态尚可，无腹痛，无呕血，黑便1次。血常规：红细胞2.14×1012/L，血红蛋白57 g/L；便潜血阳性。临床诊断为上消化道出血、贫血(重度)。患者于今日输注同型红细胞悬液2单位，过程顺利，无不良反应。12月12日患者一般状态尚可，无腹痛，无呕血、无黑便。血常规：红细胞(RBC)2.75×1012/L，血红蛋白74 g/L。胃镜结果显示，胃底、胃体充血，胃内见大量咖啡色液体，部分黏膜观察受限。周围黏膜呈堤样隆起，表面凹凸不平，质脆易出血，局部胃壁僵硬蠕动消失。结合胃镜及胃多排CT平扫+二期增强结果，提示浸润溃疡型胃癌可能性大。12月14日转入胃肠外科进一步手术治疗。转入诊断为胃溃疡合并出血。

病例3，男，72岁，患者因“间断上腹痛1年，间断黑便3个月，加重伴呕血3 d”，于2014年8月27日入院。既往史：因头痛长期服用去痛片10余年，按说明书用法1~2片/次，1~3次/d服用。2011年开始因咳嗽间断服用复方氨酚苯海拉明片，按说明书用法1~2片，3次/d。近1年无咳嗽症状也间断服用，2~4片/d；冠状动脉粥样硬化性心脏病史4年，结核病史。入院查体：体温36.9 ℃，心率85次/min，呼气18次/min，血压132/81 mmHg；腹平软，上腹剑突下有轻压痛，无反跳痛；血常规：红细胞3.45×1012/L，血红蛋白73 g/L。胃镜结果：胃窦、胃角四壁见多发圆形及不规则形糜烂，溃疡，部分边界不齐，覆白苔，周边粘膜散在新鲜片状充血性红斑，14C阳性。8月29日，患者一般状态尚可，无呕血，排便1次。血常规示：红细胞3.23×1012/L，血红蛋白70 g/L；便潜血阳性。临床诊断为胃溃疡合并出血、贫血(中度)。9月2日，病理结果腺癌，转入胃肠外科进一步手术治疗。

2讨论

这3例患者主要症状相似，为腹泻、间断黑便、便潜血阳性、上腹痛、呕血。患者既往都因慢性病长期服用去痛片。3例患者基本都按说明书用法用量服药，病例2是近半年每天过量用药。3例患者按说明书正常剂量下，1个月以上长期服用非甾体抗炎药，导致严重消化道出血不良反应的风险增加[1]。口服非甾体抗炎药相关消化道溃疡的主要症状为上腹部痛，溃疡易发生出血或穿孔。消化道出血和穿孔是消化道溃疡的严重并发症，可表现为大便潜血阳性或黑便。据美国食品药品监督管理局(FDA)统计[2]，服用NSAIDs 3个月的患者，消化道出血的发生率为1%~2%，服用1年的患者则发生率在2%~5%。这3例患者消化道溃疡合并出血病变与长期服用非甾体抗炎药可能存在因果关系。

去痛片是一种复方制剂，主要成分为氨基比林、非那西丁、咖啡因、苯巴比妥[3]，非那西丁的体内代谢产物是对乙酰氨基酚，为苯胺类非甾体抗炎药。对乙酰氨基酚抑制前列腺素合成，产生解热镇痛作用，临床主要用于发热及轻、中度的疼痛。氨基比林在胃酸作用下与食物发生作用，可形成致癌性亚硝基化合物，特别是亚硝胺，因此有潜在的致癌性。

NSAIDs药物虽然临床应用广泛，但不良反应较多，以胃肠道黏膜损害最为常见，其中上消化道出血是NSAIDs致胃肠道损害最严重的并发症。胃肠道不良反应的发生主要有两种机制[4]。①口服药物对胃黏膜的直接刺激：NSAIDs本身是弱酸性物质，在胃酸条件下多呈非解离状态，易穿过细胞膜进入胃黏膜细胞。细胞内液的pH值较高，弱酸性药物呈解离型，不易跨越细胞膜，在细胞内积聚，使黏膜细胞受损。②抑制COX-1，引起胃黏膜损伤：胃黏膜存在的COX-1催化PGE3形成，后者可减少胃酸分泌、促进胃黏液分泌、增加胃黏膜血管的血流量，起到保护黏膜的作用。NSAIDs抑制前列腺素合成，因此对胃黏膜有损伤作用。

病例1引起的溃疡合并出血是在回盲部及近端升结肠部位，比较罕见。从这个病例得出两个重要提示：①长期服用NSAIDs是下消化道溃疡合并出血的可能病因之一。②对于临床上常见的便潜血阳性现象，除了考虑上消化道疾病外，下消化道病变也不容忽视。NSAIDs相关结肠损伤的机制目前尚不清楚，可能由药物全身作用所致。有文献报道[5]，与非甾体抗炎药相关的结肠孤立性溃疡研究中发现，在21例患者中有10例患者长期服用非甾体抗炎药，有研究报道了425例长期服用NSAIDs药物患者中有3%的患者出现结肠损害。病例3是两种非甾体抗炎药同时使用。合并药复方氨酚苯海拉明片组分为:对乙酰氨基酚、咖啡因、盐酸苯海拉明、盐酸麻黄碱[2]，去痛片与复方氨酚苯海拉明片两种相同成分对乙酰氨基酚的同时使用，可加重病情的发展和发病率。

这3个病例的发病年龄均大于60岁。老年人的神经生理功能减退，神经末梢感觉迟钝，调节功能差，反应迟钝也使得此类疾病不易被早期发现。出血前消化道症状多不明显，因此，密切观察粪便颜色及做便潜血检查，在服用NSAIDs药物的患者中尤为重要。消化性溃疡病诊断与治疗规范中提示[6]，在老年人消化性溃疡病及并发症发病率和病死率约25%与NSAIDs有关。

NSAIDs的不良反应较多，临床药师积极下临床、社区指导患者NSAIDs合理用药教育，可以避免很多患者不必要的入院和降低昂贵的住院费用。应用NSAIDs时应注意以下几点[7]：①尽量避免大剂量、长期使用，避免2种或多种NSAIDs同时使用；②对既往有溃疡病史、高血压、肝硬化、低蛋白症、老龄、肾功能不全及高血钾、高血钠等患者尽量避免使用NSAIDs；③NSAIDs应先从最低推荐剂量开始服用；④避免使用与NSAIDs发生相互作用的药，如受体阻断药、利尿药、钙拮抗剂等，合用时会减弱降压作用；⑤增加胃黏膜保护剂；⑥选用不良反应小的剂型，如肠溶阿司匹林、芬必得等。NSAIDs虽可引起上述诸多的不良反应，但绝大多数患者在短期服用该类药物时出现的不良反应较轻微，能耐受，且停药后不良反应即可消失，不会对疗效产生负面影响。

随着人口的日益老龄化，老年消化性溃疡合并出血的发病率呈增高趋势。由于老年人合并心脑血管病，经常服用去痛片等非甾体抗炎药[8]。因此临床药师应更深入到临床和社区、参与慢性病管理工作，对老年患者进行合理用药教育，并且临床上对于长期服用NSAIDs的患者，要定期到医院检查胃肠镜、血常规、便常规，及时发现并防止消化道溃疡、出血及癌变的进展。让老年患者认识到NSAIDs的不良反应及危害性，加强患者的预防意识。宣教患者如有服用非甾体抗炎药，要在医生和临床药师指导下进行。

参考文献：

[1]Ramakrishnan K,Salinas RC.Peptic-ulcer disease[J].Am Fam Physician,2007,76(7):1005-1012.

[2]杜时雨.非甾体抗炎药所致消化道出血的防治[J].中国临床医生,2012,40(6):408-411.

[3]四川美康医药软件有限公司.药物临床信息参考[M].四川:四川出版社,20140601版.

[4]杨世杰,杨宝峰,颜光美,等.药理学[M].第2版.北京:人民卫生出版社,2010.

[5]姜瑾,鲍英.结肠孤立性溃疡的诊断和治疗新进展[J].中国医药指南,2013,11(33):107.

[6]《中华消化杂志》编委会.消化性溃疡诊断与治疗规范(2013年,深圳)[J].中华消化杂志,2014,2(34):73.

[7]李勇.非甾体类抗炎药作用机制及不良反应分析[J].临床合理用药,2013,5(7A):113.

[8]陈洁.老年消化性溃疡221例临床与内镜特点分析[J].中国全科医学,2010,13(14):1581.