治疗成人2型糖尿病的新药-阿必鲁肽

李艳娇，左玉慧，张四喜，宋燕青

治疗成人2型糖尿病的新药-阿必鲁肽

李艳娇1，左玉慧2，张四喜1，宋燕青1*

[摘要]阿必鲁肽作为一种长效的胰高血糖素样肽-1受体激动剂，用于治疗成年人2型糖尿病。阿必鲁肽可以明显降低患者的血糖，且与其他药物相比较，其引起的低血糖发生风险低，具有较好的安全性和有效性。本文从阿必鲁肽的药理作用、临床疗效、药代动力学及不良反应等方面进行综述，为临床治疗和深入研究提供参考。

[关键词]2型糖尿病；阿必鲁肽；临床疗效；药动学；不良反应

[Abstract]Albiglutide is one of the glucagon-like peptide analogues for the treatment of adults with type 2 diabetes.Compared with other similar drugs,it has lower risk of hypoglycemia with better safety and efficacy.The article reviews the pharmacology,clinical efficacy,pharmacokinetics and side effects of albiglutide,providing a reference for clinical treatment and in-depth research.

收稿日期：2015-02-15

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201510033

Albiglutide,a new drug for adults with type 2 diabetesLI Yan-jiao1,ZUO Yu-hui2,ZHANG Si-xi1,SONG Yan-qing1*(1.Department of Pharmacy,The First Hospital of Jilin University,Changchun 130021,China;2.Clinical Pharmacy Office,Baicheng Central Hospital,Baicheng 137000,China)

Key words：Type 2 diabetes;Albiglutide;Clinical efficacy;Pharmacokinetics;Adverse effects

0引言

2型糖尿病是一种成人发病型糖尿病，患者基本在35~40岁之后发病(约占90%以上)。在2型糖尿病患者的体内存在一种细胞膜受体激动剂，即胰高血糖素样肽-1(GLP-1)，其水平降低会引起体内B细胞分泌胰岛素的功能受损[1]，这是2型糖尿病患者发病的主要原因，进而需要临床药物治疗。目前一种新型长效GLP-1受体激动剂——阿必鲁肽已经分别于2014年3月和4月获得欧洲药品评价署(EMEA)和美国食品与药物监督管理局(FDA)的批准上市[2]。

GLP-1是由人体的30个氨基酸残基构成的一种多肽，具有多靶点性、多效性。通过很多动物实验研究表明，GLP-1可葡萄糖依赖性地刺激胰岛素的分泌，使其水平增加，同时能够抑制胰高血糖素的异常升高，延缓胃排空，使人产生饱腹感以及抑制B细胞凋亡，促进细胞生长[3]。但是体内的GLP-1非常容易被中性肽链内切酶(NEP)和二肽基肽酶-4(DDP-4)代谢[4]，半衰期仅约2 min，所以研制抗DDP-4酶解、长效的GLP-1类似物可以为有效治疗2型糖尿病找到新的治疗方法。阿必鲁肽是人类通过基因工程技术研制的GLP-1受体激动剂，增加了对机体内DPP-4的拮抗性，然后将人白蛋白与两条经过修饰后的肽链以二聚体形式融合，最终成为重组融合蛋白，达到了延长半衰期的目的，并且与人源的GLP-1极为类似。

1药理作用

1.1降低食欲、减少食物摄入量，延长胃排空的时间阿必鲁肽是GLP-1受体激动药，由重组人血清蛋白和两个串联的DDP-4抗性突变的GLP-1类似物的融合体构成。由于在机体内部DDP-1对GLP-1有特定的酶解作用，所以研究当中将氨基酸Ala对应的酶解位点替换成了Gly[5]，这样在结构上有效地拮抗了DDP-1对GLP-1的特定酶解作用，而重组的人血清蛋白(rHA)作为一个具有无抗原性特点的生物大分子，可以促进机体内部GLP-1受体与GLP-1有效地结合。阿必鲁肽的分子量为72 970，其半衰期t1/2为6~7 d[6]，注射进入人体以后，与受体结合按照葡萄糖浓度依赖性方式再刺激胰岛素的释放，明显降低人的食欲、减少食物摄入量，延长胃排空的时间。此外，阿必鲁肽还可以作用于B细胞，促进其增殖及分化，因此，达到综合性降低人体血浆胰高血糖素水平的效果[7]。

1.2神经性厌食作用研究表明，阿必鲁肽是一种较好的GLP-1受体激动剂。小鼠实验表明，阿必鲁肽可以减少机体异常胰高血糖素水平[8]，且能提高血浆中胰岛素的含量；使用高剂量的该药抑制了胃排空生理状态，同时，减少了食物的摄取量；实验中小鼠机体状况证明，阿必鲁肽的作用靶点为GLP-1受体。为验证上述结果，另选已切除GLP-1受体的小鼠，再次采取完全相同的重复操作，其结果未发现以上出现的现象，因此，说明机体GLP-1受体即为阿必鲁肽药物的作用靶点。

Stenlof等[9]在体外观察阿必鲁肽能否抑制DDP-4酶解作用，将rHA与天然GLP-1融合一体，然后观察融合体与DDP-4的相互作用，实验以消耗的时间和GLP-1的酶解量为参考指标。结果显示，当消耗时间达到15 min时，有49%的GLP-1被酶解，60 min时，80%的GLP-1被酶解；而阿必鲁肽组在消耗60 min后，未见GLP-1被酶解现象。当给予小鼠腹膜内和脑室内注射阿必鲁肽时，发现降低了小鼠对食物的摄取，该药表现出是通过中枢神经和神经末梢来发挥厌食作用的，因此，注射用阿必鲁肽具有神经性厌食作用。

2临床研究

2.1单独使用Rosenstock等[10]选取2型糖尿病患者356例，将其随机分为9组接受治疗，治疗12周后，使用阿必鲁肽注射治疗组患者的空腹血糖(FPG)下降程度、糖化血红蛋白(HbA1c)下降程度、体重减少量均明显高于给予安慰剂的对照组。阿必鲁肽30 mg/周和50 mg/2周剂量组的HbA1c下降程度明显高于艾塞那肽组和安慰剂组，两组间体重比较差异无统计学意义，都高于安慰剂组，但均低于艾塞那肽组；30 mg/周剂量组胃肠道反应的发生率均低于50 mg/2周剂量组和艾塞那肽组[11-12]。

2.2合并用药Harmony等[13]对阿必鲁肽与安慰剂、格列美脲、西格列汀的疗效和安全性及耐受性进行比较。结果表明，所有接受药物治疗的患者HbA1c和FPG水平均低于安慰剂组，阿必鲁肽组效果最优；在体重减轻方面，仅格列美脲组没有变化，其他治疗组体重均减轻；在不良反应方面，阿必鲁肽的胃肠道反应最为明显，由其引起的低血糖反应发生率与西格列汀相当，而格列美脲的低血糖反应最为严重。

在一项临床研究中，选取200例服用吡格列酮无效的2型糖尿病患者，给予阿必鲁肽注射治疗(30 mg/周)，与安慰剂组比较，其HbA1c和FPG水平均降低，但体重没有明显差异[14]。另一项48周的临床研究发现，服用格列美脲和二甲双胍无效的2型糖尿病患者应用阿必鲁肽和吡格列酮治疗后，其HbA1c和FPG水平均低于安慰剂对照组，但两组之间无明显差异；阿必鲁肽组患者体重降幅与安慰剂组相当，但明显低于吡格列酮组。

3药物代谢动力学研究

一项临床试验选取了60例2型糖尿病的患者[15]，平均随机分为4组，每组15例。第1天和第8天餐前皮下给药(安慰剂、阿必鲁肽)，剂量分别为8、15、30 mg。监测结果显示，阿必鲁肽剂量组Tmax出现在3~5 d。此外，同时纳入50例患者的研究发现，在随机选择注射部位时，腹部、胳膊及腿部的选择药效无明显差异。

另一项临床试验选取身体健康的青年志愿者40人[16]，随机平均分为5组，分别在第1天给予阿必鲁肽0.25、3、16、48、104 mg，第8天给予1、6、24、60、104 mg的递增剂量。结果显示，阿必鲁肽的最大血药浓度为3~4 d，终末消除半衰期为6~8 d。阿必鲁肽降低血糖作用呈剂量依赖型，在高剂量治疗组中显著下降。

4不良反应及禁忌证

通过临床观察发现，阿必鲁肽具有如下不良反应[17-18]：注射部位反应、低血糖反应、胃肠道反应、甲状腺C细胞肿瘤、胰腺炎、免疫原反应和上呼吸道感染等，但未发现肝毒性反应[19]。部分患者在注射部位出现了红肿、疼痛等症状；阿必鲁肽单独使用时，低血糖风险与安慰剂组比较差异无统计学意义，当合用胰岛素或者胰岛素促泌剂时，该风险显著性增加[20]；在接受该药治疗的患者中，35%的患者出现了恶心、呕吐，并且与用药剂量密切相关；5%的患者在血液中检测到该药抗体，但未发现此抗体影响阿必鲁肽的疗效[21]；啮齿类动物实验发现，GLP-1类似物会引起甲状腺C细胞瘤的发生，发生率与毒性反应具有剂量依赖性[22]，由于体内会产生该药抗体，进而阻止了阿必鲁肽致癌性的深入研究。具体的毒性反应与患者使用的相关性还不明确，因此，多发性内分泌腺瘤患者、甲状腺癌及家族史患者禁用[23]，对该药中各成分有过敏反应的患者禁用，胰腺炎患者慎用，该药用于成年人2型糖尿病患者血糖的辅助控制，在联合用药时，注意低血糖反应的发生。

5结语

目前，用于治疗糖尿病的药物进入Ⅲ期临床试验或获得批准的已经有 60多种，可以将其分为胰岛素类降糖药、非胰岛素类抗糖尿病药、复方药物，其中理想的降糖药物应具备长期有效性、低血糖发生率低等特质，GLP-1受体激动剂——阿必鲁肽的出现给糖尿病患者带来了新的选择。在临床治疗上，阿必鲁肽是恢复机体B细胞功能的一种GLP-1受体激动剂，可以明显降低患者的血糖水平，发挥其作用优势。与临床上使用的其他GLP-1类似物相比较，如利拉鲁泰和艾塞那肽[24]，利拉鲁泰为短效药物，空腹血糖下降不明，糖化血红蛋白降幅较低；艾塞那肽虽为长效药物，但是糖化血红蛋白降幅仍然不明显；而注射用阿必鲁肽表现出更长的药物半衰期和较为持久的药物效应，其能迅速并且高效地降低糖化血红蛋白水平，此外，由注射用阿必鲁肽引起的低血糖的风险低，出现的不良反应少，具有较好的药物机体安全性和有效性，值得临床推广。

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作者单位：长沙医学院附属第一医院药学部，长沙 410219