慢性丙型肝炎直接抗病毒药物治疗进展

邱新野，秦　立，尹　月，王瑞君，朱晓虹，王咏梅

慢性丙型肝炎直接抗病毒药物治疗进展

邱新野1，秦立2，尹月3，王瑞君1，朱晓虹1，王咏梅1*

[摘要]直接抗病毒药物的出现，为慢性丙型肝炎的治疗带来了革命性的变化。相对于传统的干扰素联合利巴韦林的治疗方案，直接抗病毒药物治疗慢性丙型肝炎效果更佳，即使是难治的基因1型也有很好的疗效，并且全口服的治疗方案更方便、不良反应更少。该类药物同样适用于无法耐受干扰素或使用干扰素存在禁忌证的患者。直接抗病毒药物分共为三类：NS3/4A蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂、NS5B聚合酶抑制剂。治疗方案可分为直接抗病毒药物联合干扰素及利巴韦林方案、直接抗病毒药物联合利巴韦林方案及两种或三种直接抗病毒药物联合治疗方案。

[关键词]慢性丙型肝炎；直接抗病毒药物

[Abstract]With the emergence of direct-acting antiviral agents,the treatment of chronic hepatitis C has a revolutionary change.Compared with the conventional treatment of interferon plus ribavirin,the effect of the direct-acting antiviral agents are much better,even for genotype 1,and the oral treatment regimen are more convenient and safer.It is also suitable for patients who can not tolerate the adverse reactions or contraindications of interferon.At present,direct-acting antiviral agents has been divided into three categories including NS3/4A protease inhibitors,NS5A inhibitors,and NS5B polymerase inhibitors.The treatment options include direct-acting antiviral agents combined with interferon and ribavirin,direct-acting antiviral agents plus ribavirin,and combination of two or three kinds of direct-acting antiviral agents.

收稿日期：2015-03-20

通信作者*

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201510035

Development of direct-acting antiviral agents against chronic hepatitis CQIU Xin-ye1,QIN Li2,YIN Yue3,WANG Rui-jun1,ZHU Xiao-hong1,WANG Yong-mei1*(1.Beijing You′an Hospital,Capital Medical University，Beijing 100069,China;2.Department of Pharmacy,302 Hospital of PLA,Beijing 100039,China;3.Department of Pharmacy,Affiliated Hospital,Academy of Military Medical Sciences,Beijing 100071,China)

Key words：CHC;Direct-acting antiviral agents

0引言

据世界卫生组织估计，全球约1.85亿人感染HCV，其中慢性感染患者约为1.5亿。另外，每年约新增300万人感染HCV，其中70%～85%发展为慢性肝炎，甚至发展为肝硬化及肝细胞癌。每年约35万～50万死于丙型肝炎并发症[1]。目前国内治疗慢性丙型肝炎的方案较单一，主要遵循《2004年中国丙型肝炎防治指南》的推荐，使用干扰素联合利巴韦林的标准治疗方案。但该治疗方案对于占我国慢性丙型肝炎基因型大多数的1b型患者治疗效果不佳，即使使用聚乙二醇干扰素联合利巴韦林，基因1b型慢性丙型肝炎患者的SVR率依然不超过40%。此外，干扰素使用禁忌证相对较多，不良反应较严重，使得干扰素在慢性丙型肝炎患者中的应用有很大的局限性。2011年，随着直接抗病毒药物(Direct-acting antiviral agents,DAAs)第一代NS3/4A蛋白酶抑制剂的上市，为丙肝治疗带来了革命性的变化，初始治疗临床疗效明显提高，既往对干扰素部分应答、无应答或治疗后反弹的经治患者以及不适合或不耐受干扰素治疗的患者均有良好的治疗效果。近年来，随着直接抗病毒药物不断上市，欧、美指南也随着新药的上市而不断更新。

1NS3/4A蛋白酶抑制剂

1.1Teleprevir、BoceprevirTeleprevir和Boceprevir为第一代口服直接抗病毒药物，为HCV NS3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂，两者直接作用于病毒酶功能区，通过与HCV NS3/4A丝氨酸蛋白酶结合，起到抑制病毒复制的作用[2-3]。临床试验证实，对于基因1型的慢性丙型病毒性肝炎患者，应用Teleprevir或Boceprevir联合聚乙二醇干扰素及利巴韦林的三联疗法比标准治疗方案效果更佳[3-4]。三联疗法不仅对初治患者有显著的持续病毒学应答(SVR)率，而且对聚乙二醇干扰素联合利巴韦林标准疗法停药后复发或部分无应答的患者，也能获得较高的SVR率。在Boceprevir的SPRINT-2研究中，首先给予患者聚乙二醇干扰素联合利巴韦林诱导治疗4周，再随机分为3组：第1组聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗44周，SVR为38%；第2组聚乙二醇干扰素联合利巴韦林及Boceprevir治疗24周，SVR为63%；第3组聚乙二醇干扰素联合利巴韦林及Boceprevir治疗44周，SVR为66%[5]。在Teleprevir的ADVANCE研究中，初始治疗患者随机分为3组，第1组聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗48周，SVR为44%；第2组聚乙二醇干扰素联合利巴韦林及Teleprevir治疗8周，SVR为69%；第3组聚乙二醇干扰素联合利巴韦林及Teleprevir治疗12周，SVR为75%[6]。

Teleprevir最频繁、严重的不良反应为皮肤病(皮疹/瘙痒)和贫血。皮疹、贫血、疲乏、瘙痒、恶心和呕吐是Teleprevir最常见的不良反应，该药还可引起痔疮、肛门或直肠刺激和疼痛等。Boceprevir最严重的药物不良反应为贫血和中性粒细胞减少。疲劳、恶心、头痛、味觉障碍及腹泻也是较常见的不良反应。味觉障碍主要是口中有金属味、泥土味或苦杏仁味。

1.2SimeprevirSimeprevir是第三个被FDA批准的治疗慢性丙型肝炎的NS3/4A蛋白酶抑制剂，适用于基因1型慢性丙型肝炎，需联合聚乙二醇干扰素及利巴韦林，不可单独使用。相对于Teleprevir和Boceprevir，Simeprevir疗效更优，不良反应更少，费用也较低。第23届亚太地区肝脏研究协会年会的数据显示，与Telaprevir相比，Simeprevir表现出了卓越的安全性。Simeprevir联合聚乙二醇干扰素及利巴韦林治疗丙肝的Ⅱ、Ⅲ期临床试验结果显示：初治基因1型患者治疗24周、经治反弹、经治部分应答和经治无应答患者的SVR分别为80%、85%、75%和51%[7-8]。

在2014年4月更新的欧洲肝病学会丙型肝炎治疗指南推荐意见和2014年5月更新的美国感染病协会&美国肝病研究协会丙型肝炎治疗指南，同时将Simeprevir 150 mg联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林治疗12周，再继续使用聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗12周的治疗方案列为治疗基因1型慢性丙型肝炎的推荐方案之一。

2NS5A抑制剂

Daclatasvir是欧盟批准的第一个NS5A抑制剂，通过与NS5A蛋白结合而发挥作用。适用于HCV基因型1、2、3、4型的成年患者。目前并不推荐使用Daclatasvir单药治疗慢性丙型肝炎，推荐其与其他直接抗病毒药物或干扰素联合利巴韦林治疗。关于Daclatasvir联合聚乙二醇干扰素及利巴韦林治疗慢性丙型肝炎的COMMAND-1和COMMAND-2/3研究中，Daclatasvir联合聚乙二醇干扰素及利巴韦林对基因型1、2、3型慢性丙型肝炎有效，但对基因型1a型和3型SVR率较低。关于Daclatasvir的安全性研究显示，在不同患者人群，包括老年患者、晚期肝病患者、肝移植后患者和HIV合并感染患者中，Daclatasvir的安全性均较好。

3NS5B聚合酶抑制剂

3.1NS5B核苷类聚合酶抑制剂Sofosbuvir为HCV核苷类聚合酶抑制剂，是第一个无需与干扰素联合使用的直接抗病毒药物，疗效已在基因型1、2、3或4型慢性丙型肝炎患者中被确定，还包括有肝细胞癌、符合米兰标准等待肝移植及有HCV/HIV共感染的患者。关于Sofosbuvir的4个Ⅲ期临床试验结果如下：①POSITRON试验及FISSION试验：均为Sofosbuvir联合利巴韦林治疗12周，初治基因2/3型患者，SVR率分别为78%及67%；②NEUTRINO试验：Sofosbuvir联合利巴韦林及聚乙二醇干扰素治疗12周，初治基因型1、4、5、6型患者，SVR率为90%；③FUSION试验，Sofosbuvir联合利巴韦林治疗12周，经治无应答基因型2、3型患者，SVR率为50%，继续此方案治疗，第16周SVR率为73%。以上实验表明，Sofosbuvir针对基因1、2、3、4、5、6型患者均有较高的SVR率，即使不联合聚乙二醇干扰素SVR率也较理想[9-11]。

关于Sofosbuvir还有一些其他的临床研究，PROTON研究是一个随机、双盲、安慰剂对照、剂量范围研究的Ⅱ期试验。试验结果表明，Sofosbuvir联合聚乙二醇干扰素及利巴韦林治疗基因型1、2、3型患者12周，Sofosbuvir治疗组SVR率高于90%。ATOMIC研究随机将316例慢性丙型肝炎基因1型初治患者分成3组，分别为Sofosbuvir 400 mg联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林治疗12周或24周组，以及Sofosbuvir 400 mg联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林治疗12周后，再将患者随机分成Sofosbuvir单药治疗12周组或Sofosbuvir联合利巴韦林治疗12周组。此研究中所有组的SVR率均高于90%，以上所有组的SVR中区别不大。研究结果表明，延长Sofosbuvir联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林治疗至24周无额外的获益。ELECTRON研究评估了对非肝硬化患者干扰素减量和无干扰素慢性丙型肝炎治疗方案中Sofosbuvir的作用。在初始队列中，40例慢性丙型肝炎基因2或3型初治患者随机分成四个组，所有组均包含Sofosbuvir 400 mg和根据体重确定剂量的利巴韦林。其中三个组分别接受4、8和12周的聚乙二醇干扰素治疗。结果显示，无论是否接受干扰素治疗，24周治疗后所有患者均获得SVR。

在2014年4月更新的欧洲肝病学会丙型肝炎治疗指南推荐意见和2014年5月更新的美国感染病协会&美国肝病研究协会丙型肝炎治疗指南推荐，对于干扰素耐受的基因1型患者首选Sofosbuvir联合利巴韦林和聚乙二醇干扰素的治疗方案，治疗12周；干扰素不耐受的患者，基因1型可联合Simeprevir治疗12~24周，基因2型可联合利巴韦林治疗12~20周。

3.2NS5B非核苷类聚合酶抑制剂Deleobuvir是一种NS5B非核苷类丙型肝炎病毒聚合酶抑制剂。目前主要推荐其与其他直接抗病毒药物联合使用，与干扰素及利巴韦林联合治疗方案数据较少。2012美国肝病学会年会公布的基于Deleobuvir的Sound-C2研究数据表明，Deleobuvir联合Faldaprevir及利巴韦林的治疗方案，对于慢性丙型肝炎基因型1b型的患者效果较好，但对于无利巴韦林方案以及基因型1a型患者效果较差，SVR率低于50%[12]。2013年亚太肝病研究协会年会公布的基于Deleobuvir的Sound-C3研究数据表明，Deleobuvir联合Faldaprevir及利巴韦林治疗16周的治疗方案，对于慢性丙型肝炎基因型1b型的患者的SVR率为95%，但基因型1a型患者的SVR率不佳[13]。

4联合治疗

4.1Harvoni(Ledipasvir+Sofosbuvir)2014年10月，美国FDA批准Harvoni(Ledipasvir+Sofosbuvir)用于治疗基因型1型慢性丙型肝炎。Harvoni是首款获批用于治疗基因型1型慢性丙型肝炎的复方药物。它也是首个FDA批准的不需要干扰素或利巴韦林治疗慢性丙型肝炎的药物。关于Harvoni的有效性在3项临床试验[14]中得到评价，3项试验共1 518例初治或经治患者，其中包括肝硬化患者。受试者随机给予Harvoni联合或不联合利巴韦林，治疗12周，评价Harvoni治疗效果。①ION-3研究：基于初治基因型1型慢性丙型肝炎非肝硬化的开放试验。647例受试者以1∶1∶1比值被随机化至以下3个治疗组之一，第1组应用Harvoni共8周，第2组应用Harvoni共12周，第3组应用Harvoni联合利巴韦林共8周。结果显示，Harvoni治疗8周组，基因1a型SVR为93%，1b型为98%(Harvoni联合利巴韦林方案SVR率与此相似)；Harvoni治疗12周组，基因1a型SVR率为96%，1b型SVR率为98%。②ION-1研究：865例初治基因型1型慢性丙型肝炎有或没有肝硬化的随机化、开放试验。评价用Harvoni联合或不联合利巴韦林治疗12和24周的治疗效果。受试者随机均分为Harvoni 12周组，Harvoni联合利巴韦林12周组，Harvoni 24周组，Harvoni联合利巴韦林24周组。治疗12周两组平均SVR率为99%。基因1a型SVR率为98%，1b型SVR率为100%(Harvoni联合利巴韦林方案并未提高SVR率)。对于没有肝硬化的患者，平均SVR率为99%，存在肝硬化的患者平均SVR率为94%。③ION-2研究：经治基因型1型慢性丙型肝炎有或没有肝硬化的随机化、开放试验。评价用Harvoni联合或不联合利巴韦林治疗12和24周的治疗效果。受试者随机均分为Harvoni 12周组，Harvoni联合利巴韦林12周组，Harvoni 24周组，Harvoni联合利巴韦林24周组。结果显示，Harvoni治疗12周组，基因1a型SVR为95%，1b型为87%；Harvoni治疗24周组，基因1a型SVR为99%，1b型为100%(Harvoni联合利巴韦林方案SVR率与此相似)。

4.2Daclatasvir+Asunaprevir2014年7月，欧盟批准Daclatasvir联合Asunaprevir组成的复方药物为全口服、无干扰素及利巴韦林的治疗慢性丙型肝炎的治疗方案。在18个国家的116个研究中心进行了一项3期、多队列临床研究[15]，评估Daclatasvir联合Asunaprevir的全口服疗法治疗慢性乙型肝炎基因型1b型患者的治疗效果。本项研究包括307例初治患者(205例接受Daclatasvir联合Asunaprevir治疗，102例接受安慰剂治疗)，205例无应答患者，235例不适用或不耐受干扰素的患者。接受Daclatasvir联合Asunaprevir治疗的初治患者队列SVR率为90%，无应答队列SVR率为82%，不适用或不耐受干扰素队列SVR率为82%。

4.3Daclatasvir+Sofosbuvir在2014年4月更新的欧洲肝病学会丙型肝炎治疗指南推荐意见中提到，对于无法耐受干扰素的患者可选择Daclatasvir联合Sofosbuvir治疗12~24周的治疗方案。Mark等[16]对Daclatasvir联合Sofosbuvir治疗慢性丙型肝炎基因1、2、3型的有效性和安全性进行了评估研究。该研究为开放、非盲临床试验，初期随机分配44例初治基因1型慢性丙型肝炎患者和44例基因2或3型慢性丙型肝炎患者，给予两组患者Daclatasvir 60 mg联合Sofosbuvir 400 mg，qd，联合或不联合利巴韦林，治疗24周。随后研究扩大，新增123例基因1型慢性丙型肝炎患者，分为治疗12周组(82例初治患者)和治疗24周组(41例既往Teleprevir或Boceprevir联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林治疗病毒学反应失败者)。共211例患者接受治疗。初治患者和蛋白酶抑制剂治疗无应答患者SVR率均为98%。基因2型和3型患者SVR率分别为92%和89%。亚型基因型1a型和基因型1b型患者SVR率分别为98%和100%，在IL28B基因CC型与IL28B基因非CC型患者中，SVR率分别为93%和98%，接受和未接受利巴韦林治疗的患者中，SVR率分别为94%和98%。

4.3Viekira Pak(Ombitasvir+Paritaprevir+Ritonavir+Dasabuvir)2014年12月治疗慢性丙型肝炎的全口服药物Viekira Pak获FDA批准上市。Viekira Pak是一种全口服无干扰素丙肝鸡尾酒疗法，由固定剂量Ombitasvir+Paritaprevir+Ritonavir(25 mg/150 mg/100 mg，qd，早餐时)和Dasabuvir(250 mg，bid，早餐、晚餐时)组成。Viekira Pak的疗效在6项由2 308例慢性丙型肝炎受试者参与的临床试验中得到评价。在不同试验中，受试者被随机给予Viekira Pak或安慰剂，Viekira Pak联合或联合利巴韦林一起使用，或Viekira Pak与利巴韦林联用12周或24周。研究结果显示，接受Viekira Pak治疗的受试中90%以上的受试者达到SVR[17]。

5结论

直接抗病毒药物的出现，改变了传统慢性丙型肝炎的治疗方法，这对于无法使用干扰素的患者尤为重要。今后，直接抗病毒药物在慢性丙型肝炎治疗中的应用将会越来越广泛，随着不同作用机制的直接抗病毒药物的不断研制成功，对于慢性丙型肝炎的治疗效果也会越来越理想。但是，目前我国并没有直接抗病毒药物的使用经验，引进后是否需要调整药物剂量等，还有待今后大量的临床研究。

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作者单位：首都医科大学宣武医院药剂科，北京 100053