临床药师对T细胞淋巴瘤相关嗜血细胞综合征患者的药学监护

赵　靖，全香花，韩莹旻，邹　明

临床药师对T细胞淋巴瘤相关嗜血细胞综合征患者的药学监护

赵靖1，全香花2，韩莹旻1，邹明1*

[摘要]目的探讨临床药师对T细胞淋巴瘤相关嗜血细胞综合征患者实施药学监护的过程、方法及作用。方法对1例行“培门冬酶联合COP方案”化疗的T细胞淋巴瘤相关嗜血细胞综合征患者提供药学监护，对化疗前进行方案实施评价分析，提出药学监护点，同步开展患者用药教育。结果临床药师通过对药效的治疗前、治疗中的药学监护，可为患者提供个体化用药，保证化疗疗效，减少药源性损害。结论临床药师应利用与医护人员互补的药学知识为切入点，积极开展个体化的药学监护。

[关键词]临床药师；药学监护；T细胞淋巴瘤相关嗜血细胞综合征

[Abstract]Objective To investigate the processes,methods and effects of clinical pharmacists-conducted pharmaceutical care on the patients with T-cell lymphoma associated hemophagocytic syndrome (T-LAHS).MethodsAiming at the pegaspargase and COP chemotherapy,the pharmaceutical care was provided,the chemotherapy regimen evaluation was performed,and the medication education on the patients was carried out.ResultsThe pharmaceutical care provided by clinical pharmacists made an individualized pharmaceutical care for the patients,which can improve the therapeutic effects and minimize the adverse effects.ConclusionClinical pharmacists should take advantage of pharmaceutical knowledge as the point cut,offering individualized pharmaceutical care for patients.

Pharmaceutical care for patients with T-cell lymphoma associated hemophagocytic syndrome by clinical pharmacistsZHAO Jing1,QUAN Xiang-hua2,HAN Ying-min1,ZOU Ming1*(1.Department of Pharmacy,Zhongshan Hospital Affiliated to Dalian University,Dalian 116001,China;2.The Affiliated Hospital of Medical College,Qingdao University,Qingdao 266003,China)

Key words：Clinical pharmacist;Pharmaceutical care;T-cell lymphoma associated hemophagocytic syndrome

0引言

嗜血细胞综合征(Hemophagocytic syndrome，HPS)又称嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症(Hemophagocytic lymphohistocytosis，HLH)，临床上以发热、脾肿大、全血细胞减少和肝功能损害为主要特征性表现[1]。HPS分为原发性和继发性2型，原发性HPS常见于2岁以下的婴幼儿，继发性HPS多见于淋巴瘤的患者，特别是T细胞、NK/T细胞淋巴瘤的患者[2]。由于淋巴瘤相关的嗜血细胞综合征(Lymphoma associated hemophagocytic syndrome，LAHS)病情凶险，病变发展迅速，预后极差，因此早期诊断尤为重要。临床上对于确诊的LAHS需尽早给予治疗。近年来，临床上提倡临床药师参与临床查房，为患者的临床治疗提供确切的药学建议，保证患者合理用药、减少药物应用过程中出现的药源性异常作用和不良反应，最大限度地发挥临床治疗作用。笔者通过对1例复杂、疑难的T细胞淋巴瘤相关嗜血细胞综合征(T-cell lymphoma associated hemophagocytic syndrome，T-LAHS)患者实施全程的药学监护，探讨肿瘤专业临床药师为患者提供个体化的药学监护的可行方法。

1病例资料

患者，女，42岁，体表面积1.635 m2。因“颈部肿物4月余，腹胀、发热2月余，加重20余天”就诊。B超示：双侧颈部弥漫性分布大量肿大淋巴结，腹膜后及双侧腹股沟区均探及大量淋巴结。门诊以“淋巴瘤？”诊断收住入院。无药物、食物过敏史。入院体检：T 38.8 ℃，P 80次/min，R 20次/min，BP 110/68 mmHg。双侧颈部、滑车上及腹股沟区可触及多枚肿大淋巴结，质韧，活动差，无压痛。心脏、双肺、腹部查体无异常。双下肢无水肿。辅助检查如下。血常规检查：白细胞 1.89×109/L，中性粒细胞 1.44×109/L，淋巴细胞 0.24×109/L，红细胞 2.03×1012/L，血红蛋白55 g/L，血小板 28×109/L。B超提示脾脏肿大。肝功能检查：总胆红素 28.64 μmol/L，直接胆红素 13.34 μmol/L，谷氨酰转肽酶 114 U/L，碱性磷酸酶 126 U/L，三酰甘油 2.11 mmol/L。凝血功能：D-二聚体 2.01 μg/mL，凝血酶原时间 13.2 s，部分凝血活酶时间 40.2 s，纤维蛋白原 1.63 g/L。右颈部淋巴结活检，病理检查示外周T细胞淋巴瘤，免疫组织化学：CD20散在(+)，PAX5散在(+)，CD3(+)，CD8阳性细胞多于CD4阳性细胞，CD30(-)，CD10(-)，Bcl-2(-)，MUM-1(-)，CD1α(-)，S-100(-)，CK(-)，Ki67阳性率约50%。骨髓检查：增生尚可见骨髓象，粒红比倒置，巨核数可，可见嗜血细胞现象。

临床诊断：参照2009年美国血液学年会提出的HPS临床诊断标准[3]。①发热；②脾脏肿大；③血细胞减少(累及外周血二系或三系)：血红蛋白<90 g/L，血小板<100×109/L，中性粒细胞<1×109/L；④肝功能损害；⑤血清铁蛋白升高(≥500 μg/L)；⑥血浆可溶性CD25(可溶性IL-2受体)升高(≥2 400 U/mL)；⑦NK细胞活性降低或缺乏；⑧骨髓、脾、淋巴结有嗜血细胞现象。其他支持HPS诊断指标：高三酰甘油、低纤维蛋白原、低钠血症。以上①~④项标准中满足3项，加上⑤~⑧项标准中满足1项可确立诊断。因此患者诊断为：T细胞淋巴瘤相关嗜血细胞综合征。

2主要治疗经过

化疗药物：培门冬酶联合COP方案：醋酸泼尼松片50 mg，d1-7；长春新碱2 mg，d1；环磷酰胺0.6 g，d1；培门冬酶3 750 IU，d1。化疗前1 d给予10 mg胸腺五肽肌内注射提高免疫力。化疗前30 min给予40 mg泮托拉唑钠静脉滴注抑制胃酸分泌，缓慢静脉滴注0.25 mg 帕洛诺司琼联合静脉滴注5 mg 地塞米松预防恶心、呕吐。化疗期间口服硫糖铝混悬液5 mL(2次/d)保护胃黏膜；静脉滴注还原型谷胱甘肽2.4 g(1次/d)保护肝细胞；口服别嘌醇片0.1 g(3次/d)联合静脉滴注碳酸氢钠注射液12.5 g(1次/d)防止肿瘤溶解综合征的发生。

3药学监护

3.1评估治疗方案LAHS病情进展迅速，治疗上缺乏有效的方法。Henter等[4]认为，继发性HLH可进行原发病治疗，加强支持治疗，若疾病持续发展，可进行造血干细胞移植。文献报道，针对原发病的治疗，以左旋门冬酰胺酶为主的化疗对T细胞淋巴瘤的治疗有效[5]。Shin等[6]报道，对于淋巴瘤相关嗜血细胞综合征CHOP方案治疗有效。Hu等[7]报道，应用COP方案对淋巴瘤相关嗜血细胞综合征的治疗也有效果，缓解率为46.7%，1年生存率为66.7%。该患者由于全血细胞减少，药师建议尽量避免使用血液学毒性较强的蒽环类药物。医生接受建议，根据患者实际情况将本次化疗方案选择为培门冬酶+COP方案。化疗方案选择合理。

3.2对培门冬酶的选择评价近年国内外研究表明，含左旋门冬酰胺酶的药物治疗方案对T细胞淋巴瘤有效[8]。左旋门冬酰胺酶(L-asparaginase，L-ASP)是一种可以降解血清中门冬酰胺的细菌酶，可使血清中的门冬酰胺酶水解为门冬氨酸和氨，使某些缺乏门冬酰胺合成酶的肿瘤细胞不能从血中得到合成蛋白质所必须的门冬酰胺，从而抑制肿瘤细胞增殖而达到抗肿瘤作用[9]。而淋巴瘤细胞恰好缺乏左旋门冬酰胺合成酶。常用的门冬酰胺酶制剂来源于大肠杆菌，为异种蛋白制剂，可以引起急性喉头水肿、过敏性休克等危重情况，使用前需进行皮试。培门冬酶是由聚乙二醇(PEG)轭合到L-ASP形成的共价结合物，其抗肿瘤机制与L-ASP相同。该制剂既保留了L-ASP的活性；又因其采用PEG包裹，避免了其免疫原性，从而降低了过敏风险。培门冬酶的另一特点在于其半衰期延长(约为L-ASP的5倍)，减少了给药次数，既提高了患者的依从性，又减少了过敏反应的发生[10]。因此，培门冬酶应用于T细胞淋巴瘤相关嗜血细胞综合征治疗中，具有较高的安全性，使用前无需皮试、给药次数少、操作方便、依从性好。

3.3对肿瘤溶解综合征(Tumor lysis syndrome，TLS)的药学监护TLS是肿瘤细胞大量快速溶解后，细胞内各种电解质离子、核酸和蛋白质及其代谢产物大量释放入血，导致以高尿酸血症、高钾血症、高磷血症和低钙血症为特征的代谢紊乱综合征[11]。TLS常见于肿瘤迅速生长的恶性肿瘤，典型者为恶性淋巴瘤和白血病。TLS的诱发因素有很多，一般能引起肿瘤细胞破坏的各种因素均有诱发TLS的可能，最常见的是化疗[12]。T-LAHS患者接受化疗时极有可能诱发TLS，因此，医生应在抗肿瘤治疗的同时给予预防性处理，而临床药师应密切留意血常规、电解质和肝肾功能的变化，针对TLS做好药学监护。

3.3.1对高尿酸血症的用药监护高尿酸血症是由于化疗后大量肿瘤细胞破坏释放出尿酸、黄嘌呤等使血尿酸增加，超过肾脏排泄，最终导致尿少或无尿。对此类患者，治疗原则是碱化尿液和抑制尿酸形成[13]。本例患者碱化尿液选用药物为碳酸氢钠注射液12.5 g，ivgrit，qd。抑制尿酸盐的沉积选用别嘌醇0.1 g，po，tid，从而抑制黄嘌呤氧化酶抑制剂。在碱化尿液、抑制尿酸生成的过程中，应密切监测患者的电解质及酸碱平衡状态，防止酸碱平衡紊乱。同时，建议临床避免使用造影剂、血管紧张素转化酶抑制剂、氨基糖苷类、两性霉素B及保钾利尿剂等。

3.3.2对电解质变化的药学监护HLH患者化疗中最易出现的电解质紊乱包括：高钾血症、高磷血症和低钙血症，治疗中需密切监测电解质的变化[14]。出现高钾血症时，应从禁钾、抗钾、转钾和排钾四个部分进行治疗。高磷血症时，尿液出现浑浊，引起磷酸盐性肾病和继发性低钙血症，而低钙血症可以引起恶心、呕吐、手足抽搐等表现。出现高磷血症的患者，应停止碱化尿液，禁食含磷高的食物；出现高钙血症的患者，给予10%葡萄糖酸钙20 mL缓慢静脉推注，症状可很快缓解。

3.4对化疗药物的药学监护

3.4.1培门冬酶的药学监护①过敏反应：培门冬酶使用前不需做皮试，但在使用前应给予地塞米松预防过敏反应。使用后严密观察1 h，密切监测呼吸、血压和心率。②血栓形成：培门冬酶可使血液呈高凝状态，极易形成血栓，主要为脑血栓及深部静脉血栓。使用时应观察患者有无躯体疼痛等栓塞表现，一旦出现应给予抗血栓治疗。③高血糖：培门冬酶可发生葡萄糖耐量异常，导致高血糖。使用前应告知患者低糖饮食，并监测血糖的变化。一般培门冬酶引起的高血糖对胰岛素较为敏感，经过饮食控制、应用胰岛素处理后，血糖可恢复正常。

3.4.2骨髓抑制的药学监护环磷酰胺和长春新碱联合使用时，骨髓抑制发生的可能性大大增加。由于T-LAHS已经引起患者全血细胞减少，发生骨髓抑制的可能性大，故环磷酰胺和长春新碱的使用剂量均较常规剂量减少，并密切关注患者化疗过程中血常规的变化，及时预防和处理。环磷酰胺常规剂量为500~750 mg/m2，由于患者伴有嗜血细胞综合征，全血细胞减少，而环磷酰胺可引起严重的骨髓抑制，因此，患者减少了环磷酰胺用量，具体为350 mg/m2。长春新碱的常规使用剂量为1.4 mg/m2(最大剂量低于2 mg)，该患者体表面积1.635 m2，单次使用剂量为2 mg。

3.4.3神经系统毒性的药学监护神经系统毒性主要是长春新碱的剂量限制性毒性，主要引起外周神经症状，表现为手指神经毒性、足趾麻木、腱反射迟钝或消失，外周神经炎。神经系统毒性常发生于40岁以上者，儿童的耐受性好于成人。恶性淋巴瘤患者使用长春新碱时，出现神经毒性的发生率高于其他肿瘤患者。长春新碱的常规使用剂量为1.4 mg/m2，单次最大量不超过2 mg。该患者诊断为恶性淋巴瘤且年龄>40岁，使用的是单次最大量2 mg，所以临床药师应密切监测神经毒性相关的临床症状，保证患者的用药安全。

3.4.4糖皮质激素使用的药学监护泼尼松长期大量使用，极易影响患者的器官功能，导致胃酸过度分泌、血糖、血压增高等变化，因此，要特别注意泼尼松的不良反应监护。临床药师建议医生给予硫糖铝保护胃黏膜、泮托拉唑抑制胃酸分泌，同时注意监测血糖、血压等生命体征的变化。

3.5对护理工作的药学监护由于医生的医嘱对药物的溶解、配制、储存和使用过程均未明确标注，而这些都有可能影响治疗效果，因此，需要临床药师对护士加以用药指导，保证给药环节。①液体稳定性：培门冬酶和长春新碱需要冷藏于2~8 ℃储存；培门冬酶不可冻结，若冻结可破坏本品的活性，应弃之。长春新碱对光敏感，应避免日光直接照射。②给药方式的选择：长春新碱对血管的刺激性较强，药物一旦外漏可引起局部坏死。建议本例患者采用锁骨下静脉穿刺置管滴注法，减轻对血管的刺激性。

3.6对患者的用药教育临床药师通过与患者良好的沟通，对患者治疗方案中的相关注意事项及化疗过程中可能出现的不良反应进行用药教育，从而降低患者对化疗的恐惧，使患者更好地配合治疗。临床药师从以下几个方面对患者进行用药教育：①化疗可以引起恶心、呕吐，经过系统的处理，可以最大限度地减低不良反应，告知患者在化疗期间配合清淡饮食。②建议在使用抗肿瘤药前、后及治疗期间，都应该监测血常规，观察血象的变化。如果白细胞计数<3.0×109/L、血小板计数<80×109/L，应使用升白细胞药和升血小板药，采取措施预防感染或出血[15]。③为避免长春新碱的神经毒性，嘱其做好保暖工作，化疗期间避免使用冷水，并自我观察有无指趾端麻木、针刺感等。④长春新碱可引起便秘，甚至引起麻痹性肠梗阻。鼓励患者多饮水及进食高纤维素食物。若患者在化疗期间出现便秘，给予乳果糖口服液促进胃肠蠕动，缓解便秘，15 mL/次口服，2次/d。

4讨论

该患者诊断为T细胞淋巴瘤相关嗜血细胞综合征，临床罕见，无特效治疗方案，因此，临床药师从患者入院就以积极的态度参与到药物治疗过程中，查阅相关疾病文献、详细询问患者用药史，协助医生制定治疗方案，并合理选择化疗药物。在用药过程中，临床药师正确评估治疗中可能存在的风险，不仅对可能出现的TLS进行了预防性处理，而且对治疗药物存在的骨髓抑制、神经毒性、泌尿系统上皮毒性等药物不良反应进行监护，从而实施个体化的药学监护方案，保证患者顺利完成整个化疗过程。临床药师主动与护士进行沟通，对需要冷藏及有血管损害的药品进行指导，保证化疗疗效。同时，与患者面对面交流，告知患者合理调整饮食，指导患者不良反应的预防，提高患者用药依从性。通过对此例患者的药学监护过程，体会到药学监护不仅可提供直接的与药物有关的监护，而且可以发现潜在的用药问题，最终为患者提供个体化的药学监护。

参考文献：

[1]Janka G.Hemophagocytic lymphohistiocytosis:when the immune system runs amok[J].Klin Padiatr,2009,221(5):278-285.

[2]Blom A,Beylot-Barry M,D′Incan M,et al.Lymphoma-associated hemophagocytic syndrome (LAHS) in advanced-stage mycosis fungoides/Sezary syndrome cutaneous T-cell lymphoma[J].J Am Acad Dermatol,2011,65(2):404-410.

[3]王昭,王旖旎.嗜血细胞综合征的临床诊断[J].内科急危重症杂志,2010,16(4):172-175.

[4]Henter JI,Horne A,Arico M,et al.HLH-2004:Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis[J].Pediatr Blood Cancer,2007,48(2):124-131.

[5]Yong W,Zheng W,Zhu J,et al.L-asparaginase in the treatment of refractory and relapsed extranodal NK/T-cell lymphoma,nasal-type[J].Ann Hematol,2009,88(7):647-652.

[6]Shin HJ,Chung JS,Lee JJ,et al.Treatment outcomes with CHOP chemotherapy in adult patients with hemophagocytic lymphohistiocytosis[J].J Korean Med Sci,2008,23(3):439-444.

[7]Hu Y,Xu J,Wang L,et al.Treatment of haemophagocytic lymphohis-tiocytosis with cyclophosphamide,vincristine,and prednisone[J].Swiss Med Wkly,2012,142:w13512.

[8]Yong W,Zheng W,Zhu J,et al.L-asparaginase in the treatment of refractory and relapsed extranodal NK/T-cell lymphoma,nasal type[J].Ann Hematol,2009,88(7):647-652.

[9]Song P,Ye L,Fan J,et al.Asparaginase induces apoptosis and cytoprotective autophagy in chronic myeloid leukemia cells[J].Oncotarget,2015,6(6):3861-3873.

[10]欧阳周,易平勇,孙中义,等.培门冬酶治疗结外NK/T细胞淋巴瘤的疗效及安全性分析[J].中国全科医学,2014,17(18):2136-2138.

[11]陈棹,陈薇.急性肿瘤溶解综合征[J].国际肿瘤学杂志,2006,33(9):710-713.

[12]谢占涛,屈波,郭龙,等.实体瘤溶解综合征[J].肿瘤,2010,30(4):352-355.

[13]周小钢,于亚平.肿瘤溶解综合征诊断及治疗进展[J].现代肿瘤医学,2010,18(6):1230.

[14]张华峰,陈英,彭小东,等.临床药师参与1例肿瘤溶解综合征患者治疗的药学监护[J].中国药房,2011,22(46):4414-4416.

[15]钱南萍,魏润欣,许静,等.临床药师对肿瘤化疗患者的用药教育[J].中国药房,2012,23(10):951-953.