普伐他汀对高脂血症小鼠抗疲劳功能的影响

刘海霞

普伐他汀对高脂血症小鼠抗疲劳功能的影响

刘海霞

[摘要]目的建立高脂血症小鼠模型，观察普伐他汀对高脂血症小鼠抗疲劳功能的影响。方法取90只昆明雄性清洁级小鼠，随机分为正常对照组、高脂模型组和普伐他汀组，每组30只。后2组采用高脂饮食饲料喂养6周制备高脂血症小鼠模型。造模成功后，普伐他汀组给予普伐他汀10 mg/(kg·d)，对小鼠连续灌胃6周；对照组、高脂模型组给予蒸馏水灌胃。使用ZB-200疲劳转棒仪对小鼠进行疲劳实验，分别记录三组小鼠的落棒时间。结果高脂模型组落棒时间明显短于正常对照组(P<0.01)，普伐他汀组落棒时间明显短于正常对照组和高脂模型组(P<0.01)。结论普伐他汀在有效降血脂的同时，可导致小鼠疲倦和劳力性疲劳等不良反应。

[关键词]普伐他汀；高脂血症；抗疲劳

[Abstract]ObjectiveTo establish the hyperlipidemia model mice,observe the effect of pravastatin on the anti-fatigue activity of hyperlipidemia mice.Methods90 male clean level Kunming mice were randomly divided into normal control group (n=30),high fat model group (n=30) and pravastatin group (n=30) respectively.High fat model group and pravastatin group were fed with high fat diet for 6 weeks to establish the hyperlipemia mice model.Then pravastatin group was given pravastatin 10 mg/(kg·d) by intragastric gavage for 6 weeks,control group and high fat model group were given distilled water,ZB-200 rotarod apparatus was used for mice fatigue tests,the rod fall time was recorded in each group respectively.ResultsThe rod drop time of high fat model group was less than that of normal control group (P<0.01),while the rod drop time pravastatin group was less than those of normal control group and high fat group (P<0.01).ConclusionPravastatin could cause the adverse reactions of tired and exertional fatigue in the treatment of hyperlipidemia mice.

收稿日期：2015-03-22

基金项目：湖北省咸宁市科技基金(WJ2015MB229)

通信作者*

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201510004

Study on antifatigue effect of pravastatin on hyperlipemia miceLIU Hai-xia (Hubei College of Traditional Chinese Medicine,Jingzhou 434020,China)

Key words：Pravastatin;Hyperlipidemia;Fatigue resistance

0引言

普伐他汀属于他汀类降脂药物，通过竞争性抑制HMG-CoA还原酶而明显降低血浆TC水平，加强由受体介导的LDL-c的分解代谢及血液中LDL-c的清除[1]，从而阻滞肝脏大量合成LDL，有效防止LDL-c的产生[2]。但长期使用普伐他汀对患者脑卒中、肿瘤发生率、总死亡事件的影响及其安全性仍存在争议[3]。其不良反应主要表现在肌病、肝脏安全性、肾脏损害、癌症风险、新发糖尿病风险等5个主要问题上[4]。加州大学圣迭戈分校的研究显示，他汀类药物的使用与疲倦和劳力性疲劳等不良反应存在显著的相关性，女性比男性更常见[5]。随着患者年龄的增加，因不良反应而中断他汀类药物治疗的例数也随之增加[6]。本研究旨在观察普伐他汀对高脂血症小鼠抗疲劳功能的影响，探讨普伐他汀可能导致疲倦和劳力性疲劳的不良反应。

1材料与方法

1.1实验动物与分组90只昆明雄性清洁级小鼠，16周龄，体重21~25 g，动物饲养环境：温度20 ℃，相对湿度60 %，12 h周期性光照。实验过程中对动物的处置符合2006年科技部发布的《关于善待实验动物的指导性意见》[7]。实验小鼠随机分为正常对照组、高脂模型组和普伐他汀组，每组30只。

1.2仪器与材料

1.2.1主要实验仪器成都泰盟公司自主研制开发的ZB-200疲劳转棒仪；全自动生化仪(TOSHIBA公司)、精密电子天平(型号：T200，G&G)；4 ℃冰箱(BCD-2O5E/Y，海尔集团)；研磨器等。

1.2.2实验试剂和药品TC、TG、HDL-c、LDL-c试剂盒(温州东瓯津玛生物技术有限公司)，普伐他汀钠(美百乐镇，第一三共制药上海有限公司)。

1.2.3高脂饲料本试验采用高脂饲料饲喂法，高脂饲料配方组成[8]：胆固醇l%，胆盐0.1%，猪油10%，蛋黄粉5%，全脂奶粉5%，基础饲料78.9%。基础饲料各成分含量：水分≤10%，粗蛋白≥22%，粗脂肪≥4%，粗纤维≤5%，粗灰分≤8%，钙1%~1.8%，磷0.6%~1.2%。普通饲料为标准啮齿类动物饲料(脂肪占总热量的12%，由湖北中医药高等专科学校动物中心提供)；高脂饲料低温保存。

1.3实验方法

1.3.1高脂血症小鼠模型的建立16周龄昆明雄性清洁级小鼠90只，予以适应性喂养1周后，随机分为3组，每组30只。正常对照组给予普通膳食12周。高脂模型组、普伐他汀组均给予高脂膳食6周制备高脂血症小鼠模型。造模后高脂模型组给予普通膳食；普伐他汀组给予普伐他汀10 mg/(kg·d)灌胃，正常对照组和高脂模型组给予等量蒸馏水灌胃，共6周。

1.3.2血脂测定分别于第1周、第6周、第12周的第1天断尾取血，用全自动生化仪测定TC、TG、HDL-c、LDL-c的含量。

1.3.3抗疲劳试验使用ZB-200疲劳转棒仪分别于第1周、第6周、第12周的第1天对小鼠进行转棒训练2次，使小鼠在5 min内基本能够随转棒而做相应的运动，避免在转棒上失去平衡而掉落。正式实验前再进行一次训练，随后将小鼠放在转棒式疲劳仪的转棒上,以30 r/min的速度迫使小鼠在棒上运动[9]。观察记录各组小鼠的落棒时间。

2结果

2.1长期高脂饲料喂养对小鼠体重的影响见表1。由表1可见，长期高脂膳食组(高脂模型组、普伐他汀组)小鼠体重明显高于普通膳食组(正常对照组)，差异有统计学意义(P<0.01)，见表1。

2.2血脂水平的变化实验6周后，高脂模型组TC、TG、LDL-c水平均显著高于正常对照组，HDL-c水平低于正常对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。实验12周后，普伐他汀组TC、TG、LDL-c水平均低于高脂模型组，HDL-c水平高于高脂模型组，差异有统计学意义(P<0.01)，见表2。

表1　实验动物体重的变化(g)

注：*与正常对照组比较，P<0.01

表2　血脂水平的变化(mmol/L)

注：#与高脂模型组比较，P<0.01

2.3落棒检测和计时疲劳实验使用ZB-200疲劳转棒仪分别于第1周、第6周、第12周的第1天进行落棒检测和计时疲劳实验，转速：30 r/min。结果见表3。

表3　三组小鼠落棒时间比较

结果显示，高脂模型组落棒时间短于正常对照组，普伐他汀组落棒时间短于正常对照组及高脂模型组，差异均有统计学意义(P<0.01)。

3讨论

普伐他汀作为临床上广泛使用的他汀类降血脂药，对高脂血症患者TC、TG、HDL-c的总有效率分别为90.9%、94.4%、85.7%[10]。近年研究发现，本品对心血管具有良好的保护作用[11]，能明显降低血脂异常患者心血管事件发生率及病死率[12]，抑制心肌梗死时室性心律失常的发生[13]，防治自身免疫性疾病[14]，临床推广应用价值较高。他汀类药物的总体安全性良好，药物相关的不良事件发生率较低，但不能忽视他汀类药物潜在的不良反应[15]，如肌肉毒性、对肝酶的影响及疲倦和劳力性疲劳等。普伐他汀肌病的发生率介于氟伐他汀(5.1%)和辛伐他汀(18.2%)之间[16]。服用中等剂量的辛伐他汀和普伐他汀可能导致疲倦和劳力性疲劳，或为他汀类药物的另一类不良反应。

本研究结果显示，高脂模型组小鼠体重明显高于正常对照组，高脂膳食小鼠体重增加的部分原因是脂肪组织在动物体内的积聚[17]。有研究表明，高脂饮食诱导的肥胖小鼠脂肪组织受体相互作用蛋白140 mRNA表达增加，可能是诱发小鼠肥胖及高血脂的重要因素之一[18]。使用ZB-200疲劳转棒仪对小鼠的抗疲劳试验结果提示，高脂模型组落棒时间明显短于正常对照组，普伐他汀组落棒时间明显短于高脂模型组，说明普伐他汀在有效降低血脂的同时，可导致小鼠疲倦和劳力性疲劳等不良反应。产生疲劳的原因很多，而其最直接和最客观的表现是运动耐力的下降[19]。期待通过进一步大量临床试验研究，对他汀类药物可能导致疲倦和劳力性疲劳的不良反应做到早期发现并处理，避免出现严重的不良反应。因此，对高脂血症患者应当着重考虑他汀类药物对体能和生活质量的影响，在患者了解药物不良反应的前提下合理应用，制定相应的治疗策略，严密监测不良反应，保证安全用药[20]，为临床高脂血症患者的治疗提供更合理的方案。

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作者单位：咸宁市中心医院消化内科，咸宁 437100