三阴性乳腺癌组织中EGFR、细胞角蛋白5的表达变化及意义

三阴性乳腺癌组织中EGFR、细胞角蛋白5的表达变化及意义

李俊霞1，2，崔志刚3，刘军2

(1北京市平谷区妇幼保健院，北京101200；2首都医科大学附属北京朝阳医院；3北京市平谷区医院)

摘要：目的观察三阴性乳腺癌组织中表皮生长因子受体(EGFR)及细胞角蛋白5(CK5)的表达变化，并探讨其意义。方法经术后病理检查证实的乳腺癌患者545例，其中三阴性乳腺癌59例，非三阴性乳腺癌486例，对其乳腺癌组织中的EGFR、CK5进行检测并分析。结果非三阴性乳腺癌及三阴性乳腺癌患者乳腺癌组织中EGFR的表达率分别为22.4%、84.7%，CK5的表达率分别为8.2%、67.8%，两者EGFR、CK5的表达率相比，P均<0.05；EGFR及CK5的表达与三阳性乳腺癌患者的年龄、肿瘤直径、淋巴结转移及TNM分期无相关性(P均>0.05)。三阴性乳腺癌组织中EGFR与CK5的表达有关(P<0.01)。结论 在三阴性乳腺癌组织中EGFR、CK5的表达率较高，且两者的表达有相关性；EGFR、CK5的高表达为三阴性乳腺癌的分子靶向治疗提供了依据。

关键词：乳腺肿瘤；乳腺癌；三阴性乳腺癌；表皮生长因子受体；细胞角蛋白

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.43.028

中图分类号：R737.9 文献标志码：B

收稿日期：(2015-05-30)

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，在部分发达国家乳腺癌已位居女性恶性肿瘤的首位[1]。乳腺癌的临床、病理以及分子生物学特征具有异质性，因而对治疗的反应不同。雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)阳性的乳腺癌分化好，对内分泌治疗敏感;ER、PR阴性的乳腺癌分化差，对内分泌治疗不敏感[2]。Her-2基因扩增或蛋白过度表达的乳腺癌对抗Her-2的分子靶向治疗敏感[3]。本研究观察了三阴性乳腺癌(ER、PR、Her-2均呈阴性)组织中表皮生长因子受体(EGFR)及细胞角蛋白5(CK5)的表达变化，并探讨其意义。

1资料与方法

1.1临床资料2012年1月～2014年12月北京医科大学附属北京朝阳医院收治的乳腺癌患者545例，均为女性，术前未接受放化疗及内分泌治疗，均行乳腺癌改良根治术。术后病理检查证实为三阴性乳腺癌59例(患者年龄为32～72岁)，非三阴性乳腺癌486例(患者年龄为28～81岁)。

1.2EGFR、CK5检测方法将上述两组患者的乳腺癌切除标本用10%甲醛固定，常规石蜡包埋，切片后用Envision免疫组化法染色，DAB显色，光镜下观察，EGFR为细胞膜染色(棕褐色)，CK5为细胞膜和细胞质染色(深棕褐色)。

1.3统计学方法采用SPSS19.0统计软件。计数资料比较用χ2检验，两者关联性的分析采用配对四格表的χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

非三阴性乳腺癌及三阴性乳腺癌中EGFR的表达率分别为22.4%(109/486)、84.7%(50/59)，两者相比，P<0.05。非三阴性乳腺癌及三阴性乳腺癌中CK5的表达率分别为8.2%(40/486)、67.8%(40/59)，两者相比，P<0.05。

在59例三阴性乳腺癌中,EGFR和CK5均表达者37例，EGFR和CK5均不表达者6例，EGFR和CK5在三阴性乳腺癌中的共同表达率为72.9%(43/59)，两者的表达有关(χ2=4.26,P<0.05)。在486例非三阴性乳腺癌中,EGFR和CK5均表达者31例，EGFR和CK5均不表达者368例，二者的共同表达率为82.1%(399/486)，两者的表达有关(χ2=4.03,P<0.05)。EGFR和CK5在三阴性乳腺癌及非三阴性乳腺癌中的共同表达率相比，P>0.05。

在59例三阴性乳腺癌中,组织分级为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级者分别为0、8、51例，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级者中有EGFR表达者分别为0、5、45例，有CK5表达者分别为0、4、36例，可见二者主要在组织学Ⅲ级的三阴性乳腺癌中表达(P均<0.05)。EGFR和CK5在三阴性乳腺癌中的表达与患者年龄、肿癌直径、淋巴结转移及TNM分期无相关性(P均>0.05)。

在59例三阴性乳腺癌中，37例(62.7%，37/59)为基底细胞样乳腺癌。在37例基底细胞样乳腺癌中34例(91.9%，34/37)表达EGFR、32例(86.5%，32/37)表达CK5。

3讨论

乳腺癌是一类免疫组化高度不同的恶性肿瘤。既往乳腺癌的分类以形态学为基础，但不能很好的反应各型的差异。2011年第十二界国际乳腺癌研讨会确定了乳腺癌的亚型分类，即Luminal A型、Luminal B型、Her-2过表达型、三阴性乳腺癌。Luminal A型即ER和(或)PR呈阳性表达、Her-2呈阴性表达、Ki-67表达率<14%[4]；Luminal B型又分为Her-2阴性型和Her-2阳性型，Her-2阴性型定义为ER和(或)PR呈阳性表达、Her-2呈阴性表达、Ki-67表达率≥14%，Her-2阳性型定义为ER和(或)PR呈阳性表达、Her-2也呈高表达；Her-2过表达型为ER和(或)PR呈阴性表达且Her-2过表达。三阴性乳腺癌即ER、PR、Her-2均呈阴性，是一种特殊免疫组化亚型的乳腺癌，临床上表现为进展快、侵袭性强、对分子靶向治疗及内分泌治疗不敏感，目前尚没有针对性的治疗方案[5]，手术切除后复发转移早，预后差。Bertucci等[6]通过应用基因芯片技术探讨三阴性乳腺癌与基底细胞样型乳腺癌的差异点,最后指出三阴性乳腺癌是一组具有较大异质性的肿瘤,包含基底细胞癌(约占70%)和非基底细胞癌(约占30%)。Tan等[7]报道，约19%的三阴性乳腺癌不表达EGFR和CK5,部分正常乳腺样型乳腺癌也具有ER、PR、Her-2阴性的特点，部分ER、PR、Her-2阴性的三阴性乳腺癌患者不表达高分子量CK5，而且有明显好的预后结果。三阴性乳腺癌分为基底细胞样乳腺癌和非基底细胞样乳腺癌。基底细胞样乳腺癌是一组具有肌上皮及基底细胞基因表达及免疫表型特点的乳腺癌[8,9]，经常性表达CK5/6,、CK14和CK17，并经常性高表达EGFR，一般肿瘤分级较高。本研究中三阴性乳腺癌占10.8%， 59例三阴性乳腺癌中37例为基底细胞样乳腺癌，而且基底细胞样乳腺癌中EGFR表达率(91.9%)、CK5表达率(86.5%)均较高。

CK5 是上皮细胞分化的标志物，其含有的特定成分反映了细胞的类型和分化特点[10]。在基底细胞样型乳腺癌中，CK5的表达与肿瘤细胞的远处转移有一定的关系[11]。本研究发现，59例三阴性乳腺癌中40例表达CK5,即67.8%的三阴性乳腺癌属于基底细胞样乳腺癌，CK5在三阴性乳腺癌中的表达率明显高于其在非三阴性乳腺癌中的表达率。

EGFR是位于细胞膜上的蛋白激酶受体，过度激活时可以促进肿瘤细胞增殖，大量血管生成，促进肿瘤细胞的转移，并抑制肿瘤细胞的死亡[12],EGFR分子靶向治疗已成功用于肺癌的治疗，而且疗效已经得到认可[13]。本研究59例三阴性乳腺癌中50例表达ERFR，明显高于其在非三阴性乳腺癌中的表达率。

EGFR和CK5在三阴性乳腺癌中的共同表达率为72.9%(43/59)，表明二者在三阴性乳腺癌的发生发展中可能发挥重要作用，其高表达为三阴性乳腺癌的分子靶向治疗提供了依据。

参考文献：

[1] Jemal A, Siegel R, Xu J, et al . Cancer statistics, 2009[J]. CA Cancer J Clin, 2009,59(4):225-249.

[2] International Breast Cancer Study Group, Colleoni M , Gelber S, et al . Tamoxifen after adjuvant chemotherapy for premenopausal women with lymph node-positive breast cancer: international breast cancer study group trial 13- 93[J]. J Clin Oncol, 2006,24(9):1332-1341.

[3] Pritchard KI, Shepherd LE, O'Malley FP, et al. Her-2 and responsiveness of breast cancer to adjuvant chemotherapy[J]. N Engl J Med, 2006,354(20):2103- 2111.

[4] Hammond ME，Hayes DF，Dowsett M，et al． American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations for immunohistochemical testing of estrogen and progesterone receptors in breast cancer[J]． Arch Patto Lab Med， 2010，134(7):2784-2795．

[5] Rakha EA，Reis-Filho JS，Ellis IO． Basal- like breast cancer: acritical review[J]． J Clin Oncol， 2008， 26(15):2568-2581．

[6] Bertucci F, F inetti P, Cervera N, et al. How basal are triple-negative breast cancers[J]. Int J Cancer, 2008, 123(1):236-240.

[7] Tan DS， Marchió C， Jones RL， et al． Triple negative breast cancer: molecular profiling and prognostic impact in adjuvant anthracycline- treated patients [J]．Breast Cancer Res Treat， 2008，111(1):27- 44.

[8] Perou CM， Sorlie T， Eisen MB， et al． Molecular portraits of human breast tumours[J]． Nature， 2000，406(6797):747-752．

[9] Dent R, Trudeau M, Pritchard KI, et al. Triple-negative breast cancer: clinical features and patterns of recurrence[J]. Clin Cancer Res, 2007,13(15):4429-4434.

[10] Rakha EA， El-Sayed ME， Green AR， et al. Breast carcinoma with basal differentiation： a proposal for pathology definition based on basal cytokeratin expression[J]. Histopathology， 2007，50(4)： 434-438.

[11] Sutton LM， Han JS， Molberg KH， et al. Intratumoral expression level of epidermal growth factor receptor and cytokeratin 5/6 is signifi cantly associated with nodal and distant metastases in patients with basal-like triple-negative breast carcinoma[J].Am J Clin Pathol， 2010，134(5)： 782-787.

[12] Nalwoga H, Arnes JB, Wabinga H, et al. Expression of EGFR and c-kit is associated with the basal-like phenotype in breast carcinomas of Africa women[J]. APMIS, 2008,116(6):515-525.

[13] Pao W， Miller VA． Epidermal growth factor receptor mutations，small molecule kinase inhibitors and non-small cell lung cancer:current knowledge and future directions[J]． J Clin Oncol， 2005，23(11):2556-2568．