色素沉着绒毛结节性滑膜炎的治疗进展

李尚仲，闫新峰，齐承恩(肥城矿业中心医院，山东泰安7608;山东省千佛山医院)

色素沉着绒毛结节性滑膜炎的治疗进展

李尚仲1，闫新峰2，齐承恩1
(1肥城矿业中心医院，山东泰安271608;2山东省千佛山医院)

摘要:色素沉着绒毛结节性滑膜炎发病罕见，发病机理不明，多表现为良性病变。其最显著的特点是治疗后易复发，尤其是弥漫型。目前的治疗方法主要以手术切除为主，分为开放手术和关节镜下手术，为降低其复发率，人们也采用了放疗、冷冻、人工关节置换、生物靶向治疗等方法，均取得了一定的疗效。

关键词:色素沉着绒毛结节性滑膜炎;开放手术;关节镜下手术

色素沉着绒毛结节性滑膜炎(PVNS)是一种较罕见的关节滑膜或腱鞘的良性增生性疾病，常为单侧负重关节发病，最多见于膝关节，其次是髋关节、踝关节、肩关节和肘关节［1］。本病发病机理不明。PVNS一般分为局限型(L-PVNS)和弥漫型(DPVNS)，其多表现为良性、渐进性发展。患者长期反复出现受累关节肿胀，部分伴有疼痛，以及由于肿胀和疼痛造成的活动受限，偶有患者诉膝关节绞索史。目前公认的治疗方法是手术切除，但由于本病自身特点，病变在关节腔内分布广泛、侵袭深入，尤其是D-PVNS，常常累及关节内重要结构如交叉韧带、半月板、骨骼等，导致切除困难、复发率高。经过不断探索，体外放疗、关节内放疗、冷冻疗法、关节置换术、基因靶向治疗等治疗方法的应用使复发率有所降低。

1　手术治疗

L-PVNS患者在局部病变切除术后常表现出良好疗效，有报道称复发率为0～15%［2］。行关节镜探查手术时，如果L-PVNS边缘清晰、与周围组织粘连少，可以在关节镜下将其完全切除。如果L-PVNS病变过大，不能通过关节镜进行完整切除，可以改为切开手术切除增生的团状滑膜组织。通常L-PVNS病变复发再切除难度亦不大。Chiari等［3］报道的发生于大关节、初次发病的L-PVNS患者术后1年生存率和5年生存率分别为100%和88%，术后关节功能评分明显提高。Loriaut等［4］通过回顾分析采用关节镜治疗的L-PVNS的病历资料，发现Lysholm膝关节评分明显提高，未见并发症，证实了关节镜技术治疗L-PVNS的安全性和有效性。关节镜下切除已逐渐成为治疗L-PVNS的标准术式。

与L-PVNS不同，D-PVNS具有较强的侵袭性，关节内病变广泛，甚至关节外组织受累，病变很难彻底切除，术后复发率高。手术彻底切除病变组织是防止术后复发的关键，因此有学者提出了“全滑膜切除术”的概念。Ogilvie-Harris等［2］报道20例膝D-PVNS患者中11例采取全滑膜切除术，9例采取部分滑膜切除术，4～5年随访后，前者复发率较后者低、复发时间较后者晚。Chin等［5］曾报道，前后路联合开放手术的复发率为8%～17%，认为开放手术行全关节清除病变滑膜较单纯关节镜切除滑膜手术更可靠。Mollon等［6］报告称，开放式滑膜切除术或联合围手术期放疗治疗D-PVNS可降低术后复发率，但开放式前后路手术并发症风险更高，尤其是关节周围软组织粘连、关节僵硬，有时甚至需要接受关节松解术。关节周围骨血管、神经束、肌腱、肌肉、皮肤等组织受累是预后不良的标志。

目前，越来越多的医师采取关节镜下滑膜切除术治疗本病，其优点是对正常关节组织损伤小，术中及术后出血少，患者住院时间短，允许术后早期功能锻炼，关节僵硬发生率低等。Yang等［7］研究结果显示，关节镜手术组膝关节活动度、IKDC评分、Lysholm评分等明显优于开放手术组，而两组的复发率相当。Kubat等［8］报道对9例膝关节D-PVNS患者进行了关节镜下5通道全滑膜切除术，8例术后恢复满意，无并发症，只有1例复发，说明关节镜手术也可达到开放手术的效果。但是这种技术难以被大多数关节科医师所熟练掌握，尤其是很难全面观察到后方关节间室，残余的病变滑膜导致术后复发率升高。对于一些侵犯广泛甚至关节外病变的可以采取关节镜联合开放手术，通过关节镜微创手术切除关节前方各间室的病变，通过开放手术切除后方间室及关节外病变，可以达到彻底切除病变的目的，

并减小创伤、降低并发症。

2　术后辅助治疗

为了彻底消除残留病变，尽可能降低关节的损害，降低术后复发率，术后进行辅助治疗是现阶段较为常见的治疗方法。

2.1体外放疗体外放疗应用广泛，主要在各大医疗中心的肿瘤放疗中心进行，采用直线加速器或60钴治疗机进行操作。目前较多文献报道使用中等剂量照射。一般于术后6～8周开始，分多次进行，每次剂量约200 cGy。一般关节外重要组织(如神经血管束等)有D-PVNS病变侵袭，多次复发的患者及不能进行全滑膜切除的患者多采用关节外放疗。Nassar等［9］选择了12例膝关节D-PVNS患者，行关节滑膜切除手术，术后2个月开始关节外放疗，分次剂量200 cGy，总剂量3 000 cGy，平均随访28个月，未发现并发症及复发病例。Heyd等［10］总结了19篇相关研究文章，共140例PVNS患者，平均随访125个月，总照射剂量16～50 Gy，复发率为15.5%，故Heyd等认为术后关节外中等剂量放疗可以有效控制PVNS复发率。关节外放疗的并发症与肿瘤患者的放疗并发症相似，有组织坏死、纤维化、术后刀口愈合差、恶变、关节僵硬、股骨骨折和阳痿等，有的患者甚至需要进行皮瓣移植治疗皮肤坏死来挽救关节功能。

2.2关节内放疗关节内放疗也称为放射性滑膜切除术，是针对多种慢性关节炎的辅助治疗方法，通过实施关节内注射短半衰期放射性同位素药剂，发射β射线切除病变滑膜。关节内给予可以被滑膜细胞吞噬的放射性微粒，并均匀分布于滑膜表面，伴随着放射性核素的衰退，放射性物质被滑膜吸收，β射线导致细胞凝固坏死并脱落，或者是β射线导致关节内纤维化，从而阻止病变进展。有研究报道，40例膝关节PVNS患者(包括初次发病和复发的)均接受了手术切除关节内病变滑膜，其中30例患者接受了术后关节内放疗(11 GBq的165dy注射入关节腔内)，随访5年复发率为18%［5］。Ottaviani等［11］在2011年报道了至今为止最大宗的应用关节内放疗的病例研究，73例不同部位的PVNS患者中仅有部分患者出现了发热反应，未见其他并发症。Zook等［12］于数个大关节的PVNS术后给予90 Gy治疗7例，平均随访47.8个月，未见复发病例。Gumpel等［13］报道对于术后复发的PVNS患者单独使用关节内放疗，而不进行手术切除滑膜，复发率高达50%。如果病变已侵袭关节外组织，术后行关节内放疗效果差。

总体上讲，关节内放疗与关节外放疗相比，进行必要的预防措施后前者的不良作用相对较少;且关节内放疗操作简便、节省治疗时间及经济费用。但由于关节内放疗对关节软骨及软骨下骨有破坏作用，对于合并较重的骨性关节炎或者人工关节置换术后复发的患者，有关节内感染和骨坏死的风险。理论上讲，关节内放疗有发生全身性泄漏导致恶性肿瘤的风险，但迄今尚未见相关病例报道。

3　冷冻疗法

术中滑膜切除后冷冻治疗，是利用液氮的低温冷冻来进行辅助治疗，这种方法也用于肿瘤的辅助治疗。Mohler等［14］采用前后路联合切除滑膜病变后，采用液氮冷冻疗法治疗了3例D-PVNS患者，对除软骨表面外的病变部位进行冷冻，术后短期随访未发现复发以及严重并发症出现，关节功能恢复满意。术后随访3年，无复发。冷冻疗法的并发症有气体栓塞、感染、神经麻痹、关节软骨的破坏等。目前冷冻疗法治疗PVNS无大样本临床应用研究。

4　人工关节置换

对于PVNS合并继发性骨性关节炎的患者、较为严重的D-PVNS及多次复发的患者也可以采取人工关节置换治疗。关节置换治疗PVNS的优势在于可以消除辅助治疗或病变侵袭造成的继发骨性关节炎;人工关节置换手术时，将病变滑膜彻底切除，可以有效防止术后复发;可以解除由多种原因导致的关节僵硬、疼痛。Hamlin等［15］选择了14个D-PVNS患者，对其中11例患者进行全膝关置换术，术中进行了全滑膜切除，术后随访3.6～20.1年，其中10例患者恢复良好，无复发，关节功能良好。但是，Ma等［16］先后报道了5例经过人工关节置换手术的患者被诊断出PVNS。他们认为假体部件和材料中的高分子聚乙烯、金属、骨水泥等在人工关节置换术后充当了炎性因子，长期慢性刺激导致滑膜异常增殖;来自假体或外科手术的创伤也有可能是发病原因。

5　生物靶向治疗

近年来，许多学者从基因遗传学角度对该病进行了研究，认为某些染色体异常和由此造成的蛋白表达异常是本病的可能性原因，也有学者基于此类理论对患者进行了基因靶向治疗并取得了一定效果。较多的学者认为发生最多的染色体畸变位点位于1号染色体短臂上的1P11～13，有研究表明此位点存在基因的断点和异位。另外，也有关于7号染色体和5号染色体的三体部分位点发生基因畸变的报道。Cupp等［17］发现了巨噬细胞集落刺激因子(CSF1)以及其受体(CSF1R)在PVNS中易位和过

度表达，在一些病例中，CSF1融合于COL6A3(2q35)位点，导致其过度表达。Cassier等［18］依据基因异常理论对疾病进行了多中心基因靶向治疗的回顾性研究，在来自12个医学中心的19例患者中采用甲磺酸伊马替尼治疗，19%的患者产生了完全或部分反应，73%的患者症状得到改善。但其中6例患者因为药物毒性而中止治疗。Kroot等［19］曾报道1例PVNS患者，行膝关节滑膜切除术后，给予膝关节内放疗，出现复发，给予英利昔单抗治疗1年后病情稳定。虽然这些研究取得了一定进展，但尚不能完全取代传统治疗方法。生物靶向药物亦有其自身的缺点，如需长期用药，可能诱发血液学和胃肠的毒性作用等，甚至导致新的突变;另外，其昂贵的价格阻碍了其广泛应用及大样本随访数据的形成。

总之，PVNS治疗的关键是彻底切除病变滑膜组织，有多种术式证明有效，如关节镜微创手术、开放手术、关节镜手术联合开放手术等。一些辅助治疗方法也被广泛应用于该病的治疗，如体外放疗、关节内放疗、冷冻治疗、人工关节置换术等，可降低复发率。生物靶向治疗则被应用于对常规治疗方法反应不佳的病例，取得了可喜的疗效，但目前尚不能大规模应用，仍需进一步的基础研究和临床试验。笔者认为，关节镜下病变切除联合适当的关节内或关节外放疗仍是目前较为理想的治疗方法。

参考文献:

［1］Lin J，Jacobson JA，JamadardA，et al.Pigmented villonodular synovitis and related lesions: the spectrum of imaging findings［J］.Am J Roentgenol，1999，72(1): 191-197.

［2］Ogilvie-HarrisdJ，McLean J，ZarnettmE.Pigmented villonodular synovitis of the knee.The results of total arthroscopic synovectomy，partial arthroscopic synovectomy，and arthroscopic local excision［J］.J Bone Joint Surg Am，1992，74(1): 119-123.

［3］Chiari C，Pirich C，Brannath W，et al.What affects the recurrence and clinical outcome of pigmented villonodular synovitis［J］.Clin Orthop Relat Res，2006，450: 172-178.

［4］Loriaut P，Djian P，Boyer T，et al.Arthroscopic treatment of localized pigmented villonodular synovitis of the knee［J］.Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc，2012，20(8): 1550-1553.

［5］Chin KR，Barr SJ，Winalski C，et al.Treatment of advanced primary and recurrentdiffuse pigmented villonodular synovitis of the knee［J］.J Bone Joint Surg Am，2002，84-A(12): 2192-2202.

［6］Mollon B，Lee A，Busse JW，et al.The effect of surgical synovectomy and radiotherapy on the rate of recurrence of pigmented villonodular synovitis of the knee: an individual patientmeta-analysis ［J］.Bone Joint J，2015，97-B(4): 550-557.

［7］Yang B，Liud，Lin J，et al.Surgical treatment ofdiffuse pigmented villonodular synovitis of the knee［J］.Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao，2015，37(2): 234-239.

［8］Kubat O，Mahnik A，Smoljanovic T，et al.Arthroscopic treatment of localized anddiffuse pigmented villonodular synovitis of the knee ［J］.Coll Antropol，2010，34(4): 1467-1472.

［9］Nassar WA，Bassiony AA，Elghazaly HA.Treatment ofdiffuse pigmented villonodular synovitis of the knee with combined surgical and radiosynovectomy［J］.HSS J，2009，5(1): 19-23.

［10］Heyd R，SeegenschmiedtmH，Micke O.The role of external beam radiation therapy in the adjuvant treatment of pigmented villonodular synovitis［J］.Z Orthop Unfall，2011，149(6): 677-682.

［11］Ottaviani S，Ayral X，Dougadosm，et al.Pigmented villonodular synovitis: a retrospective single-center study of 122 cases and review of the literature［J］.Semin Arthritis Rheum，2011，40(6): 539-546.

［12］Zook JE，WurtzdL，Cummings JE，et al.Intra-articular chromic phosphate(32P)in the treatment ofdiffuse pigmented villonodular synovitis［J］.Brachytherapy，2011，10(3): 190-194.

［13］Gumpel JM，ShawedJ.Diffuse pigmented villonodular synovitis: non-surgicalmanagement［J］.Ann Rheumdis，1991，50(8): 531-533.

［14］MohlerdG，Kessler BD.Open synovectomy with cryosurgical adjuvant for treatment ofdiffuse pigmented villonodular synovitis of the knee［J］.Bull Hosp Jtdis，2000，59(2): 99-105.

［15］Hamlin BR，Duffy GP，Trousdale RT，et al.Total knee arthroplasty in patients who have pigmented villonodular synovitis［J］.J Bone Joint Surg Am，1998，80(1): 76-82.

［16］Ma XM，Xia CY，Fu PL，et al.Unusual cases of pigmented villonodularsy-novitis after arthroplasty［J］.Int J Clin Expmed，2014，7(4): 1150-1154.

［17］Cupp JS，MillermA，Montgomery KD，et al.Translocation and expression of CSF1 in pigmented villonodular synovitis，tenosynovial giant cell tumor，rheumatoid arthritis and other reactive synovitides［J］.Am J Surg Pathol，2007，31(6): 970-976.

［18］Cassier PA，Gelderblom H，Stacchiotti S，et al.Efficacy of imatinibmesylate for the treatment of locally advanced and/ormetastatic tenosynovial giant cell tumor/pigmented villonodular synovitis ［J］.Cancer，2012，118(6): 1649-1655.

［19］Kroot EJ，KraanmC，Smeets TJ，et al.Tumour necrosis factor alpha blockade in treatment resistant pigmented villonodular synovitis ［J］.Ann Rheumdis，2005，64(3): 497-499.

·经验交流·

收稿日期:( 2015-06-09)

文章编号:1002-266X(2015)37-0104-03

文献标志码:A

中图分类号:R684.3

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.37.042