血脂比值预测心血管疾病的临床研究进展

王超，张萍(北京积水潭医院，北京大学第四临床医学院，北京100035)

血脂比值预测心血管疾病的临床研究进展

王超，张萍
(北京积水潭医院，北京大学第四临床医学院，北京100035)

摘要:风险评估是心血管疾病预防的重要内容，血脂代谢异常是血管疾病最重要的危险因素。目前，LDL-C水平是心血管疾病风险的主要预测指标和治疗靶点。研究发现，TC/HDL-C、LDL-C/HDL-C和ApoB/ApoA-Ⅰ比单项血脂指标(尤其是LDL)对心血管疾病具有更高的风险预测价值。本研究对上述血脂比值的临床研究进展进行总结，强调临床实践中将这些血脂比值作为心血管疾病危险因素的理论依据。

关键词:心血管疾病;血脂比值;胆固醇比;载脂蛋白比

心血管疾病是威胁当代人类健康及生命的重要疾病，据WHO统计，冠心病目前仍是世界上最常见的死亡原因，超过所有肿瘤的总和，列死因首位。大量研究证实，血脂异常是心血管疾病最重要的危险因素，与其发生、发展和预后密切相关。临床常用TC、TG、LDL-C和HDL-C等脂蛋白胆固醇指标的水平预测其发病风险，近年来循证医学证据表明，与传统脂质指标相比，脂蛋白比值和载脂蛋白(Apo)比值等对心血管疾病的预测价值更大［1］。现就脂蛋白比值和Apo比值及二者对预测心血管疾病的价值的研究现状及进展作一综述。

1　脂蛋白比值及其对心血管疾病的预测作用

尽管近年来心血管疾病管理方面有相当进步，但流行病学家和临床医生均一致认为仅靠LDL-C评估冠状动脉风险并不理想［2］。因此，为了进一步优化血脂指标的预测价值，几项血脂比值被定义，这些比值能提供常规血脂分析很难得出的危险信息，能更好地反映各血脂组分间在代谢和临床上的相互关系。

1.1 TC/HDL-C和LDL-C/HDL-C①TC/HDL-C:国外大型临床观察研究发现，TC/HDL-C比单用TC、LDL-C、HDL-C预测冠状动脉风险的能力强、预测价值高［3］。Assmann等［4］研究发现，TC/HDL-C是最好的风险预测因子，在调整其他因子后，其每升高1个单位，心肌梗死风险相应增加53%。Nam等［5］研究发现，无论TC、LDL-C水平高低，心血管疾病风险均与TC/HDL-C相关，并得出结论: LDL-C升高的男性患者，若TC/HDL-C低，并不一定需要过度积极的处理，相反，LDL-C轻度升高，但TC/HDL-C高，则更需积极治疗。这揭示了TC/HDL-C对心血管疾病风险预测的准确性，是决定不同情况下治疗必要性和干预强度的良好指标。研究表明，脂蛋白比值存在性别差异，TC/HDL-C是女性冠状动脉粥样硬化发生、进展和预测严重程度的最强有力的血脂指标［6，7］。TC/HDL-C还能较好地预测来自降脂干预的临床获益程度。赫尔辛基心脏研究中心对吉非罗齐所致血脂改变与心血管疾病发生率之间的关系进行多变量分析发现，TC/HDL-C变化的预测价值最高，比值降低1个单位，预计风险下降17.6%［8］。此外，有研究证实，TC/HDL-C是颈动脉内-中膜厚度的良好预测指标，预测力强于单项血脂指标［9］。Katakami等［10］研究发现，TC/HDL-C是动脉内膜中层厚度的独立决定因素，且与颈动脉斑块呈线性相关。Nair等［11］研究发现，TC/HDL-C≥4时，心血管疾病和AS风险明显上升，在TC/HDL-C≥4的人群中有19%发现冠脉有明显狭窄或阻塞，而在比值＜4人群中则为9%(P = 0.009)，且两组人群冠状动脉粥样斑块的发生率亦有明显差异(P = 0.04)。Arsenault等［12］研究发现，经协变量调整，与TC/HDL-C＜5者相比，TC/HDL-C≥5人群罹患冠心病的风险比为2.19。我国雷大洲等［13］研究发现，TC/HDL-C为冠心病的独立危险因素，其OR值为2.754。②LDL-C/HDL-C:血浆中胆固醇的储存和运输需要首先与蛋白相结合，形成不同密度的脂

蛋白胆固醇，其中，低密度脂蛋白LDL结合血浆中约2/3的胆固醇，因此TC与LDL-C密切相关。研究表明，基线LDL对冠脉事件发生率无预测价值，LDL-C/HDL-C则有，且在调整后，预测性更显著［3］。Assmann等［4］研究发现，LDL-C/HDL-C＞5人群冠脉事件发生率是＜5人群的6倍。LDL-C/HDL-C也能较好预测降脂干预的临床获益程度。Brensike等［14］对882例冠心病患者平均随访34个月，治疗以LDL-C/HDL-C＜3.7或下降≥15%为达标标准，与未达标者相比，达标组因心血管疾病住院率和病死率降低到一半以下。两项血管造影研究也提示，LDL-C/HDL-C的变化是冠脉狭窄获益的独立预测因子［15］。同TC/HDL-C一样，LDL-C/HDL-C也被Katakami等［10］的研究证实是动脉内膜中层厚度的独立决定因素，且与颈动脉斑块线性相关。Nichols等［16］对服用他汀类药物的冠状动脉粥样硬化患者采用血管内超声扫描进行随访，相关的一项meta分析发现，LDL-C/HDL-C是粥样硬化病变程度的有力预测指标。Yokokawa等［17］对24 566名日本人进行随访平均2.7年的队列研究，LDL-C/HDL-C最高组(＞2.6)的心肌梗死率高于其他组，认为LDL-C/ HDL-C可作为心肌梗死的独立预测指标。③LDLC/HDL-C、TC/HDL-C比较及其与TG的关系:对于TC/HDL-C与LDL-C/HDL-C的价值高低比较，未得出结论性数据。只是在女性中发现TC/HDL-C更有预测价值。研究发现，如果将TG考虑在内，两比值的预测力可能更强［18］。Kim等［18］研究表明，若同时存在高TG血症，两比值预测的危险度显著增高。该研究发现，最高风险出现在LDL-C/HDL-C＞5伴TG＞200mg/dL者，此类患者占研究人群的10%，也正是这一人群在吉非罗齐的治疗中获益最大，冠脉事件发生率显著下降达71%，降幅是整个积极治疗组的2倍。Assmann等［3］也发现，LDL-C/HDL-C ＞5同时伴TG＞200mg/dL者与单纯LDL-C/HDLC＞5相比，心血管疾病风险加倍。但当TG超过300mg/dL、无法准确计算LDL-C时，应用TC/HDLC更好。

1.2非HDL-C/HDL-C非HDL-C用以衡量在LDL、IDL、VLDL粒子中总的胆固醇(简单解释为HDL-C = TC-HDL-C)。因此，非HDL-C被推荐为高TG血症患者的次级治疗目标，并认为其在临床上可能是血清ApoB浓度的替代标志。然而，非HDL-C并不总与ApoB密切相关，尤其是并存高TG时。有关非HDL/HDL值对心血管病预测的研究很少，因为此比值是TC/HDL-C的一种线性组合，故而推测其预测价值可能类似TC/HDL-C或LDL-C/HDL-C。但最新的一项以韩国人为对象的研究提示，非HDLC/HDL-C判断代谢综合征和胰岛素抵抗方面的价值优于ApoB/ApoA-Ⅰ［18］。

1.3 TG与TG/HDL-C关于高TG是否为冠心病的独立危险因素，一直存在争议。Helsinki研究证实，强降TG药物吉非罗齐可降低冠心病发生率及死亡率，多数学者也倾向于将TG看作独立危险因素，但美国国家胆固醇教育计划(NCEP)指南认为TG水平高的患者首选饮食控制，而不首推药物治疗，除非空腹血清TG＞400mg/dL(4.5mmol/L)或同时伴确诊的冠心病或胰腺炎。另外，有研究发现，TG对女性冠脉病变风险的预测能力强于男性。

TG/HDL-C反映了致AS脂蛋白(包括LDL、VLDL等，与HDL等保护性脂蛋白)和保护性脂蛋白间的平衡。TG/HDL-C与HDL酯化率(FERHDL)呈正相关，与LDL大小呈负相关。低α脂蛋白和高TG血症均使小HDL和小而致密LDL粒子比例增加。同时应用TG和HDL可反映脂蛋白代谢的复杂相互作用，对预测血浆AS有用［19］。目前认为，以动脉粥样硬化血浆指数［Log(TG/HDL-C)］＞0.5作为界值点可提示AS风险。

1.4 LDL-C/ApoB虽然ApoB并非LDL所特有，但LDL-C/ApoB可大致提示LDL的颗粒大小。现认为LDL-C/ApoB＜1.3提示低胆固醇含量的LDL占优势。然而，一项对健康受试者和高脂血症者的研究，分别用梯度凝胶电泳技术判定和LDL-C/ ApoB比值估算LDL大小，结果未发现良好相关，故目前暂不推荐将此比值用作判断LDL颗粒大小的标志［20］。

2　Apo比值及其对心血管疾病的预测作用

血浆中脂质成分不溶于水，需与特殊蛋白Apo结合以脂蛋白的形式运输，Apo可分为ApoA、B、C、E族和脂蛋白(a)［Lp(a)］族。近年来研究显示ApoB、ApoA-Ⅰ和ApoB/ApoA-Ⅰ对冠心病风险和预后有较高预测价值。

2.1 ApoB与ApoA-ⅠApoB是分子量最大的载脂蛋白，包括ApoB48和ApoB100两种，其中ApoB100由肝脏合成，是血浆中致动脉粥样硬化脂蛋白颗粒的主要蛋白成分，每一分子LDL、IDL和VLDL颗粒中均仅携带一分子ApoB，其数量过多会使动脉壁捕获LDL颗粒而触发动脉粥样硬化。ApoB反映LDL中的绝大部分蛋白，多数情况下，血浆超过90%的ApoB存在于LDL，但并非始终一致。若LDL-C正常或偏低，高水平ApoB则可能表示最

易致动脉粥样硬化的小而密的LDL数量增加，更易氧化并促进炎症反应和斑块生长［21］。ApoA-Ⅰ是HDL颗粒的主要Apo，参与胆固醇的逆转运，接受外周过多的胆固醇并将其转运至肝脏，同时具有抗炎、抗氧化和抗动脉粥样硬化作用，并能协助NO生成，而含ApoB的致动脉粥样硬化颗粒中不含ApoA-Ⅰ。脂蛋白相关死亡危险性(AMORIS研究)等多个流行病学研究发现，低ApoA-Ⅰ是心肌梗死的危险因素，ApoA-Ⅰ是最好的心血管疾病危险预测标志物之一。

2.2ApoB/ApoA-ⅠApoB、ApoA-Ⅰ水平和ApoB/ ApoA-Ⅰ反映了胆固醇运输至外周组织和逆转运至肝脏两个完全相反过程间的平衡，体现了促动脉粥样硬化和抗动脉粥样硬化因素间的关系。临床常规检测的HDL-C、LDL-C或非HDL-C仅仅反映脂蛋白的胆固醇水平，与脂蛋白颗粒水平及比值并不完全平行，此为ApoB、ApoA-Ⅰ水平及其比值能更好预测动脉粥样硬化及冠心病风险和预后提供了理论依据。

与胆固醇比值相比，ApoB/ApoA-Ⅰ的优越性基于ApoB和ApoA-Ⅰ，有更好的预测力。ApoB优于LDL-C的病生基础是明确的:当富含胆固醇的小而密的残粒占主导时，LDL-C不能反映LDL数量，而事件危险性更多是与颗粒数量相关，直接导致疾病的是LDL，而不是LDL-C，临床上以后者的测定结果反映前者水平，但二者相关性有时并不很好，而ApoB始终可以较稳定反映LDL的水平，因而ApoB更好，优于LDL-C。而近期有研究提示HDL-C是否为冠心病保护因素尚与其浓度高低相关。Vander Steeg等［22］研究发现，HDL-C水平过高或HDL颗粒过大可能使其变为危险因素，而ApoA-Ⅰ则无此情况，此外，氧化修饰的HDL也可产生多种致动脉粥样硬化作用。因此，在一定程度上，ApoA-Ⅰ优于HDL-C，从而使ApoB/ApoA-Ⅰ预测价值可能高于LDL-C/HDL-C。MeQueen等［23］研究发现，ApoB/ ApoA-Ⅰ对心肌梗死的预测价值优于所有传统脂质指标(所有胆固醇、脂蛋白和载脂蛋白指标)，且不受种族、地区、性别和年龄影响。AMORIS研究对175 553名健康者长期随访，分析致死性急性心肌梗死的风险评估指标，多变量分析显示ApoB/ApoA-Ⅰ较TC、LDL-C和HDL-C预测价值更佳，是所有缺血性事件最强、最特异的预测指标。Walldius等继续AMORIS研究得出: ApoB/ApoA-Ⅰ值是冠心病的最强风险因子。Talmud等得出相同结论，并发现ApoB联合TG对冠心病预测非常有价值。最近针对中国人的最新研究也发现，ApoB与心血管事件的强预测指标之一高敏CRP呈正相关［24］。通过对类风湿患者炎患者18年的长期随访发现，ApoB/ ApoA-Ⅰ同样能较好预测类风湿患者炎患者的心血管事件，并与炎症介质CRP呈负相关［25］。

大量研究证实，降脂治疗后ApoB/ApoA-Ⅰ对心血管事件风险仍有预测价值。LDL-C经他汀类药物治疗后降至目标浓度，已不再是心血管疾病的预测指标，但此时仍有发生冠心病残余风险，而对这一残余风险的预测评估已成为目前冠心病防治的又一焦点。早期关于AFCAPS/TexCAPS以及LIPID的研究均得出:无论是基线测定还是他汀类药物治疗后，ApoB和ApoA-Ⅰ都是AS的强预测因子。Kastelein等［26］研究TNT和IDEAL中应用他汀药物的冠心病患者发现，ApoB和非HDL-C与主要心血管事件发生率相关，而与LDL-C不相关。在血脂达标组中，LDL-C与主要心血管事件(MCVE)相关性消失，ApoB和非HDL-C仍相关，而以ApoB/ApoA-Ⅰ关联最强。提示按目前指南降脂达标后仍有残余的MCVE风险，且可被ApoB和非HDL-C识别。最近启动的一项旨在减少残余风险的项目指出，致AS性血脂异常与残余风险密切相关，且不受LDL-C等因素影响，因此亟需新的对策，进行大规模研究力求寻找其他可修正的风险因子，而ApoB、ApoA-Ⅰ及其比值可能在此领域发挥重要作用［27］。此外，该研究还发现，青少年基线ApoB、ApoB/ApoA-Ⅰ与成年时颈动脉中层厚度呈正相关，而ApoA-Ⅰ与其呈负相关，且ApoB/ApoA-Ⅰ对于青少年未来发生动脉颈动脉中层厚度增厚的预测价值高于LDL-C/HDL-C。针对家族性混合性高脂血症的研究也表明，ApoB、ApoB/ApoA-Ⅰ是颈动脉内膜增厚的独立预测因子。然而，目前载脂蛋白测定方法尚未完全普及，且无一致的参考范围和治疗目标，故ApoB、ApoA-Ⅰ及其比值的应用暂且受到限制。

总之，心血管疾病的风险评估是其防治的关键。越来越多的循证医学证据表明，除传统经典的血脂指标外，TC/HDL-C、LDL-C/HDL-C和ApoB/apoA-Ⅰ等血脂成分比值在心血管疾病的风险预测和预后评估中有独特优势，具有更高的预测价值。然而，目前探讨血脂比值与斑块的进展和消退以及与斑块稳定性之间关系的研究很少，因此，临床上应予以足够关注，进一步论证其实际价值，并指导临床，以期能预测心血管疾病残余风险，为心血管疾病的防治发挥更大价值。

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·经验交流·

收稿日期:( 2014-10-15)

通信作者:张萍，E-mail: zhpfreefly@163.com

文章编号:1002-266X(2015)36-0099-04

文献标志码:A

中图分类号:R541; R446.11

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.36.039