卵巢反应性预测与中医脏腑病机的研究进展*

2015-04-04唐培培审校

陕西中医 2015年3期

关键词：储备卵泡卵巢

唐培培审校谈勇

南京中医药大学(南京210029 )

·文献综述·

卵巢反应性预测与中医脏腑病机的研究进展*

唐培培审校谈勇△

南京中医药大学(南京210029 )

目的：探讨卵巢反应性的预测指标及中医辨证分型，为临床准确预测卵巢反应性并制定理想化、个性化的治疗方案提供理论依据。方法：查阅相关文献，进行综述总结。结论：临床上需联合多个指标以准确的预测卵巢的反应性，中医药对改善卵巢反应性有一定的临床疗效，为辅助生殖技术获得更好的成功率打下优裕的基础。

辅助生殖控制性超促排卵过程中，卵巢的反应性因人而异，在外源性促性腺激素(gonadotropin，Gn)的刺激下，不同患者卵泡发育的数量、质量存在明显的个体差异。临床上，卵巢反应性常分为以下三类：高反应、低反应及正常反应。新鲜周期移植失败的原因主要表现为以下两种：卵巢低反应及卵巢过度刺激综合征的发生[1]，因此，准确预测卵巢反应性以进一步制定理想化、个性化的治疗方案已成为临床研究热点，对于这一关注热点中医诊治理念如何也是新的问题，研究文献不多，然而迫切得到解答者较多，面对这一状况，本文着重就上述问题综述常用的卵巢反应性预测指标及中医的辨证分型，供所学用。

1 卵巢反应性的预测指标 1.1 年龄诸多文献表明，生殖潜力(包括窦卵泡数量和卵母细胞质量)随着年龄增长而下降，认为年龄是卵巢储备功能的一项预测指标。唐志霞等[2]认为，随着年龄的增长, Gn用量逐渐增多, 而获卵数及优质胚胎数则逐渐减少，周期取消率相应升高,年龄<35岁时卵巢反应性减退并不明显,年龄>35岁时卵巢反应性则明显减退。何钻玉等[3]则认为，随着年龄增大，卵巢低反应发生率增加，但对于高龄组(≥41岁),卵巢的反应性仅与AFC有关，与年龄无明显相关性。相反，年龄越小，卵巢越敏感，反应性越高，年轻亦是发生OHSS的一大危险因素[4]。然而，内分泌疾病、盆腔手术、肿瘤放化疗等原因均可造成同一年龄相应的生育潜能不同步，因此，单凭年龄预测卵巢的反应性有一定的局限性，常需结合其他指标进行综合评估。

1.2 窦卵泡数测定(AFC) 窦卵泡数(AFC) 随着年龄增长而进行性下降,是评价卵巢储备功能的敏感指标，测定通常在月经周期的2～4d进行。临床上，常将窦卵泡直径的定义为2～10mm ，但多项研究发现[5]，2～6mm的小窦卵泡数目可更好的预测卵巢的反应性。众所周知，卵巢反应性降低，则基础FSH 浓度升高，其原因为窦卵泡为抑制素分泌的主要来源, 而抑制素可减少垂体释放FSH 进入血液循环, 若窦卵泡减少,则这种抑制作用相应降低, 血中的FSH 浓度相应升高。何于夏、陈士岭等[6]认为，相对于血清AMH水平、bFSH水平、FSH/LH、年龄等诸多指标而言，AFC作为单一指标对于卵巢反应的预测价值最好。

1.3 抗苗勒管激素( AMH) 近年来，抗苗勒管激素(AMH)与卵巢反应性的关系正逐步受到重视。因其仅由卵巢内窦前及小窦卵泡的颗粒细胞分泌,可间接反映卵巢储备—卵泡池内始基卵泡数量，故可预测卵巢反应性。Van Rooij等[7]对有正常排卵的81位妇女随访4年后检测血清AMH、FSH、E2、INHB、AFC水平发现,血清AMH水平明显下降,而其他指标无明显改变。由此表明血清AMH随年龄增加而下降,且较其他指标更灵敏。值得一提的是，诸多学者发现，在整个月经周期，AMH呈相对稳定状态，这意味着可将AMH作为一种不依赖于月经周期的预测卵巢反应的标志物，在临床上应用起来比其他卵巢储备标志物更方便。但迄今为止，尚未有人明确提出预测卵巢反应性的AMH水平的临界值，将血清AMH直接应用于临床, 还需临床大样本的进一步深入研究。

1.4 基础抑制素-B( bINHB) INHB由中小窦状卵泡的颗粒细胞分泌,为转化生长因子B超家族的成员,其主要生理作用为反馈性抑制FSH的分泌。因INHB值与卵巢内基础小窦状卵泡数量呈正相关,故可作为卵巢储备功能的直接指标。Yong等[8]研究表明，降调节后INHB水平是影响获卵数最重要的因素, 是卵巢储备功能下降的早期信号。相关研究发现[9]，部分发生卵巢低反应妇女FSH、E2处于正常水平，但其血清INHB 水已开始下降，由此可见，卵巢储备功能下降的妇女基础INHB水平的下降先于FSH、E2水平的升高，因此,血清bINHB水平可作为预测卵巢反应性的直接敏感性指标。但目前由于INHB试剂价格昂贵,尚无法普及应用。

1.5 基础FSH(bFSH) 基础FSH值是预测卵巢反应性的常用指标。研究发现，随着FSH值的升高，卵泡的发育及卵子的质量降低，促排卵后卵巢的反应性也随之变差[10]。其机制为随着年龄的增长，卵巢内窦卵泡数量减少，导致卵泡早期抑制素水平下降，继而引起FSH水平的增高。有学者认为[11]，FSH的升高意味着绝经期即将到来。然而，对于bFSH对卵巢反应性预测价值的意义临床上尚有一定的争议，不少学者研究发现[12-13]，相对于年龄、AMH、AFC而言，FSH对卵巢反应性的预测能力较弱，作为预测指标并不理想。

1.6 FSH /LH 临床上常发现，基础FSH值正常的患者亦存在卵巢低反应现象[14]。Mukherjee等[15]将FSH水平正常的IVF患者按FSH/LH比值进行分组(>3.6和<3.6两组),结果显示前组获卵数较少,周期取消率则较高。由此推测FSH/LH比值升高往往出现在FSH水平升高之前。其机制为随着卵巢储备功能的下降,FSH和LH水平均上升,但两者并不平行，在早期表现为LH在正常范围内，而FSH升高。

1.7 基础E2(bE2) 研究认为，bE2值升高意味着卵巢储备功能的下降，其机制为随着卵巢储备功能下降，卵巢卵泡数目减少，导致卵泡早期抑制素水平下降，从而在一定程度上血FSH水平升高，刺激卵巢颗粒细胞产生相对较多的E2, E2负反馈作用于垂体致使FSH分泌降低, 最终出现了FSH正常而E2升高的现象[16]。由此可粗略认为，E2升高而FSH正常者介于卵巢储备功能正常和卵巢功能衰竭之间, 基础E2水平上升, 导致基础FSH对卵巢反应性预测价值的可信度下降。若将bE2与年龄及bFSH结合起来, 可更好地评价卵巢的储备能力。

2 卵巢反应性与中医病因病机及辨证的相关性关于卵巢反应性尤其是卵巢高反应的中医药研究目前国内文献报道甚少。关于卵巢低反应，大部分学者从“肾虚”的角度出发。《内经》即曰：“女子七岁肾气盛，齿更发长；二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子……七七任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也。”由此可见，年龄是影响卵巢反应性的一大因素，但究其原因，实为肾虚导致。

张莹、李玛建[17]认为，女子生殖生理的全过程主要是以“肾”为中心，卵巢低反应患者主要表现为肾阴虚与肾阳虚，并辨证施治，分别应用滋肾法和温肾法以调节肾阴、肾阳的消长转化，从而使肾中精气充盛，冲任胞脉得养。结合治理前后血清学指标，他们发现，通过补肾中药的调理，bFSH、FSH/LH值均有所下降，且与治理前有显著性差异，故补肾中药可改善卵巢储备功能。李芸、连方[18]认为，肾藏精，肾主生殖，随着年龄的增长，肾中精气的蒸腾气化能力不足，不能供应卵泡发育的精微物质，故发生卵巢低反应，此外，本病的病因还包括痰湿、血瘀、肝郁。

沈明洁、齐聪[19]则研究发现，卵巢低反应患者主要为年龄较大的人群，且多表现为脾肾两虚的症状，其主要病机为脾肾亏虚，若于进周前予补肾健脾中药干预，可使bFSH水平较前下降，AFC相对增多，并发现中药治疗后复予微刺激COH，获卵数、优质胚胎数及妊娠率均有所提高。此乃肾为先天之本，脾胃为后天之本，予补肾健脾之法，可使先天后天相互资生，脾旺气血充盛，从而使本来即将闭锁的小卵泡得以继续生长发育，故可提高卵巢储备功能，改善卵巢低反应。冯桂玲、尤昭玲[20]则亦总结认为，卵巢低反应的主要病因病机为脾肾两虚，冲任瘀阻。补肾健脾可改善卵巢低反应，为其试管成功率打下良好基础。

梁莹、杜惠兰[21]将COH患者分为肾虚和肝郁两组，并予中药对症治疗，发现补肾法和疏肝法可提高COH患者卵母细胞的质量,从而提高卵巢反应性。

张荣、邓伟民[22]对171例卵巢低反应患者进行证型分析发现，按出现频率由高到低排序，依次为肝郁肾虚、肾气阴两虚、脾肾阳虚及其它证型。并发现，肾气阴两虚证患者年龄、周期取消率高于其他证型患者，而HCG日E2水平和获卵数则低于其他证型患者。

王铮、帅文[23]研究发现，对卵巢储备功能减退患者，若予益气养血补肾活血中药干预，则治疗后bFSH水平显著降低且bE2显著增高,与用药前比有统计学差异。他们认为，在补肾的同时，佐以益气养血活血中药，以期气血充足为先为基础, 肾精充足为后为主, 再辅助活血, 从而可提高卵巢反应性、改善子宫内膜容受性并举, 故可提高临床妊娠率。与此同时，还需辨证论治，必要时佐以疏肝理气健脾之药。

3 总结综上所述，年龄、基础FSH、基础E2、FSH /LH与卵巢反应性呈负相关，而AMH、AFC、INHB、卵巢体积则呈正相关。临床上常需联合多个指标，从而更准确的预测卵巢的反应性，以更好地制定个体化治疗方案。中医药对卵巢反应不良患者治疗多从辨证论治入手，通过中医补肾、健脾、疏肝、活血等治疗，取得了一定的临床疗效，为辅助生殖技术能够获得更加高效的成功率打下良好基础。

[1] 叶云,欧建平,吴日然,等.血清抗苗勒管激素水平预测卵巢储备及在控制性超排卵中的应用[J]. 中山大学学报:医学科学版, 2010, 31(5):666-671.

[2] 唐志霞,曹云霞,魏兆莲,等. 年龄、卵泡刺激素与黄体生成素比值对IVF妊娠结局的影响[J]. 中国妇幼保健,2008,23(34):4871-4873.

[3] 何钻玉,李琳,陈晓莉,等.不同年龄段不孕患者控制性超排卵中卵巢低反应的预测[J]. 中国妇产科临床杂志,2011,12(6):410-413.

[4] 许浩丽,丘映,滕联秧,等. 发生中重度卵巢过度刺激综合征危险因素预测的相关分析[J].中国优生与遗传杂志,2010,18(3):141-144.

[5] Jayaprakasan K, Deb S, Batcha M, et al. The cohort of antralfollicles measuring 2-6 mm reflects the quantitative status of ovarianreserve as assessed by serum levels of anti-Müllerian hormone andresponse to controlled ovarian stimulation. Fertil Steril, 2010, 94(5):1775-1781.

[6] 何于夏，夏容，陈士岭. 在体外受精-胚胎移植中应用多项卵巢储备功能评估指标预测卵巢反应性[J]. J South Med Univ, 2013, 33(2): 216-220.

[7] Van Rooij IA,BroekmansFJ, SchefferGJ, etal.Serum an-tMi ullerian hormone levels best reflect the reproductivedecline with age in normalwomen with proven fertility: alongitudinal study[J].FertilSteri,2005, 83(3): 979-987.

[8] Yong PY, Baird DT ,Thong KJ,et al. Prospective analysis of the relationships between the ovarian follicle cohort and basalFSH and ovarian follicle number at different stages of thenormal mestrual cycle and after pituitary down-regulation[J].Hum Reprod, 2003,18(1):35-44.

[9] Bancsi I F，Broekmans F J，Eijkemans M J,etal． Predictorsof poor ovarian response in vitro fertilization: a prospectivestudy comparing basal markers of ovarian reserve[J]． Fertil Steril,2002, 72( 2) : 328-326．

[10] Lee T H.Liu C H.Huang c C.etal.Impact offemale age and nude infertility on ovarian refeltwe markers to predict outcome of assisted reproduction technology cycle [J].Reprde Biol Endocrinol,2009,17(7):100.

[11] Harlow SD，Gass M，Hall JE，etal．Executive summary of the Stages of Reproductive Aging Workshop:addressing the unfinished agenda of staging reproductive aging[J].JClin Endorinol Metab,2012,97(4):1159-1168.

[12] Broer SL,van Disseldorp J,Broeze KA,etal.Added value of ovrian reserve testing on patient characteristics in the prediction of ovrian response and ongoing pregnancy:an individual patient data approach[J].Hum Reprod Update,2013,19(1):26-36.

[13] Scott M,Nelson.Biomarkers of ovrian response:current and future applications[J].Fertility and Sterility,2013,99(4):963-969.

[14] WeghoferA,MargreiterM, FausterY, etal Age-specificFSH levels as a tool for appropriate patient counsellingin assisted reproduction [J]. Hum Reprod, 2005, 20(9):2448-2452.

[15] Mukherjee T, Copperman AB, Lapinski R,etal . An elevated day three follicle-stimulating hormone : luteinizing hormoneratio(FSH: LH) in the presence of a normal day 3 FSH predicts a poor response to controlled ovarian hyperstimulation[J]. Fertil Steril, 1996,65(3):588-593.

[16] Kiligaman I.Rosenwaks Z.Differentiating clinical profiles:predicting good responders.poor responders and hyperresponders[J].Fertil Steril,2001,76(6):1185-1190.

[17] 张莹,李玛建. 补肾中药在辅助生殖技术中对基础FSH、E2、FSH/LH的干预初探[J]. 中国优生与遗传杂志,2012,20(3):115-117.

[18] 李芸，连方. 从“肾藏精”角度探讨针灸治疗卵巢低反应机理[J]. 成都中医药大学学报,2013,36(4):85-87.

[19] 沈明洁,齐聪,匡延平,等. 补肾健脾法治疗体外受精胚胎移植中卵巢低反应临床研究[J]. 上海中医药杂志,2014,48(3):57-59.

[20] 冯桂玲，尤昭玲. 尤昭玲教授补肾健脾法辅治卵巢低反应经验总结[J]. 中华中医药学刊,2012,30(11):2379-2381.

[21] 梁莹,杜惠兰,赵胜男. 补肾法、疏肝法对IVF-ET患者卵巢颗粒细胞BMP-6表达的影响[A]. 中国中西医结合学会生殖医学分会首届学术年会暨生殖医学专业委员会成立大会论文汇编[C],2014:278.

[22] 张荣,邓伟民. 卵巢低反应患者中医症候分布研究[J]. 辽宁中医药大学学报,2013,15(11):98-100.

[23] 王铮,帅文,滕晓明. 益气养血补肾活血中药在体外受精-胚胎移植患者中的应用[J]. 生殖与避孕,2014,34(2):160-166.

(收稿2014-10-09；修回2014-11-06)

卵巢反应性预测指标中医辨证

R711.75

10.3969/j.issn.1000-7369.2015.03.060

*国家中医药管理局基地“中医生殖节律调节理论对排卵障碍性不孕症治疗时机与绩效的研究”(JDZX2012093)；