胰高糖素样肽1类似物对2型糖尿病患者体质量的影响及作用机制研究进展

张伟，马维青(安徽医科大学第三附属医院内分泌科，合肥230061)

胰高糖素样肽1类似物对2型糖尿病患者体质量的影响及作用机制研究进展

张伟，马维青
(安徽医科大学第三附属医院内分泌科，合肥230061)

摘要:2型糖尿病( T2DM)患者常合并体质量增加，特别是腹型肥胖更为多见。利拉鲁肽和艾塞那肽均是GLP-1类似物，GLP-1类似物能够明显降低T2DM患者体质量和腰围，减少内脏脂肪的堆积，从而延缓糖尿病患者心脑血管事件的发生，带来降糖之外的获益，但其具体机制目前仍不明确。

关键词:糖尿病;胰高糖素样肽1;利拉鲁肽;艾塞那肽;肥胖症

随着生活水平的提高，超重和肥胖的人群逐渐增多。在美国，有一半以上的人群达到了超重( BMI ＞25 kg/m2)或肥胖( BMI＞30 kg/m2)的标准，且这一比例还在继续增加［1］。此外，超重或肥胖是导致人群发生多种疾病及其死亡的主要因素，据世界卫生组织( WHO)估计，全球44%糖尿病的发病可能与肥胖有关［2］。2型糖尿病的发生发展与肥胖有着密切的关系，一方面，肥胖可以增加T2DM发病的风险;另一方面，传统降糖药物如磺脲类、噻唑烷二酮类、胰岛素等在降糖治疗的过程中会通过不同的机制增加体质量，体质量增加的患者心血管死亡风险和全因死亡风险均增高。目前，新一代降糖药物——胰高糖素样肽1( GLP-1)类似物在优质降糖的同时，还能减轻体质量特别是内脏脂肪堆积。本研究就GLP-1类似物对T2DM患者体质量的影响及其作用机制进行综述。

1　 GLP-1　及其类似物

GLP-1是一种肠促胰液素，是小肠远端和结肠L细胞分泌的一种含有30个氨基酸的多肽［3］，它由胰高糖素原基因表达，此基因在胰岛A细胞的主要表达产物是胰高血糖素，而在肠黏膜L细胞则表达为GLP-1。GLP-1受体( GLP-1R)属于7次跨膜G蛋白偶联受体，广泛表达于全身多种器官和组织如胰岛B细胞、心血管系统、肺、脑、胃肠道、肾、肌肉、肝脏、脂肪等。GLP-1与GLP-1R结合后激活细胞内腺苷酸环化酶( AC)，使胞内环磷酸腺苷( cAMP)含量增加并使蛋白激酶A( PKA)激活，通过AC-cAMP-PKA信号通路发挥生理效应［4，5］，如激活胰腺GLP-1R后，可以促进葡萄糖浓度依赖性的胰岛素合成、分泌及抑制胰高血糖素的释放;激活胃肠道及大脑的GLP-1R后，可以减弱胃肠蠕动，延缓胃排空，抑制食欲和食物摄入等［6］。GLP-1葡萄糖浓度依赖性特点，使其在T2DM治疗中能明显降低血糖的同时又不会产生低血糖。然而，天然GLP-l很容易被二肽基肽酶Ⅳ( DPPⅣ)降解，半衰期仅1～2 min［7］，因而临床应用受到限制。

GLP-1类似物与天然人GLP-1具有高度的同源性，它既保留了人GLP-1的功能，又不易被DPPⅣ酶水解，因而作用时间明显延长。近年来，通过对天然GLP-1分子结构的修饰与改造，研究具有抗DPPⅣ酶功能的GLP-1类似物已成为新一代降糖药开发的热点。目前研制的GLP-1类似物包括利拉鲁肽、艾塞那肽、lixisenatide、prolonged-release exenatide等。其中利拉鲁肽、艾塞那肽在T2DM患者中应用最广泛。利拉鲁肽是一个长效GLP-1类似物，它是内源性GLP-1第26位氨基酸增加一个16碳的棕榈酰脂肪酸侧链和将第34位的赖氨酸置换成精氨酸的分子修饰后多肽，与天然人GLP-1具有97%的同源性，其分子结构特征使其可以避免被DPPⅣ酶水解，半衰期达到13 h左右，适合于每日1次皮下注射控制血糖［8］。利拉鲁肽无论是对中国还是世界其他地区T2DM患者的血糖管理都具有显著的疗效［9，10］。同时，利拉鲁肽兼具了GLP-1的其他生理作用，如降低胃肠蠕动、抑制食欲、减少食物摄入及

降低体质量等效应。艾塞那肽是一种从Gila毒蜥蜴毒液中提取的39肽分子，与天然GLP-1具有53%的同源性并且与GLP-1R具有较高的亲和力［11］，作用时间较天然GLP-1明显延长。它是第一个具有天然GLP-1活性的新型化合物，目前已获准上市并在美国及包括中国在内的其他国家广泛应用于T2DM的治疗。研究［12］已证实，艾塞那肽能够全面改善T2DM患者的血糖，同时降低体质量。

2　 GLP-1　类似物对T2　DM患者体质量的影响

2.1利拉鲁肽对T2DM患者体质量的影响对于T2DM患者，利拉鲁肽在改善血糖的同时能够有效减轻体质量。在一项旨在了解利拉鲁肽对中国超重或肥胖型T2DM患者体质量影响的多中心、开放性、自身对照的临床研究［13］中，研究者共纳入328例超重或肥胖型T2DM患者，在维持原降糖治疗基础上加用利拉鲁肽(每日1次皮下注射)，持续24周。该研究结果显示，利拉鲁肽治疗后体质量从( 86.61 ±14.09) kg降至( 79.10±13.55) kg，腰围从( 101.81±13.96) cm减到( 94.29±14.17) cm。进一步分析发现，约43.67%患者体质量减少可达5% ～10%，34.06%减少10%以上。在BMI方面，利拉鲁肽也显示了其效应，Inoue等［14］的研究显示，长期应用利拉鲁肽治疗(疗程1年，随访2年)，80.2%患者体质量下降，BMI也从( 27.3±5.4) kg/m2降至( 25.9±4.8) kg/m2。Heymann等［15］对利拉鲁肽的疗效进行荟萃分析，453例接受利拉鲁肽治疗6个月T2DM患者体质量与治疗前基线值平均下降2.55 kg;而在lead( Liraglutide Effect and Action in Diabetes)系列实验中利拉鲁肽治疗26至52周后，平均体质量下降3.44 kg，其中差异可能为前者纳入患者年龄、病程较lead试验更长。但总体上，利拉鲁肽降低体质量的价值和临床随机试验是相当的。一项回顾性分析［16］从不同基线水平BMI、体质量进一步评估利拉鲁肽对T2DM患者体质量的影响，研究者将30 005例T2DM患者(平均BMI 38.3 kg/m2)依据BMI不同分为4组( 25.0～29.9、30.0～34.9、35.0～39.9和大于40 kg/m2)，经过6个月相同剂量利拉鲁肽治疗后，各组平均BMI分别下降1.3、1.4、1.4、6.1 kg/m2。表明利拉鲁肽能够明显降低T2DM患者BMI，其效应随着不同基线的BMI而改变，成正相关。另一项荟萃分析［17］也显示了相似的作用，利拉鲁肽可以使不同基线BMI的体质量下降从1.5 kg到4.0 kg不等，并且还同时分析了不同剂量的利拉鲁肽对体质量产生的影响，利拉鲁肽1.2 mg和1.8 mg的治疗水平分别使体质量平均下降1.69 kg和2.27 kg。此外，利拉鲁肽对肥胖或超重的糖尿病前期患者也显示了明显的体质量降低效应。在一项双盲、随机、对照研究［18］中，研究者将58例糖尿病前期(口服75 g葡萄糖耐量试验检查结果为空腹血糖5.6～6.9 mmol/L，2 h血糖7.8～11.0 mmol/L)患者随机分为治疗组和对照组，对照组予以安慰剂治疗，治疗组予以利拉鲁肽1.8 mg每天1次治疗，同时对所有入组患者进行热量摄入限制( 500 kcal/d)，共进行12周，结果显示利拉鲁肽治疗组患者体质量平均下降是对照组的2倍。上述研究提示，利拉鲁肽能够有效降低T2DM患者体质量及腰围，鉴于此，美国FDA已于2014年12月正式批准高剂量( 3 mg)利拉鲁肽可应用于肥胖症的管理，特别是对于BMI≥30 kg/m2或者BMI≥27 kg/m2同时合并1种或以上肥胖相关性疾病如高血压、糖尿病或者高脂血症等患者。

2.2艾塞那肽对T2DM患者体质量的影响Chiquette等［19］对来自DURATION-1临床试验的资料进行回顾性分析，211例T2DM患者接受艾塞那肽2 mg每周1次或者10 μg每天2次治疗，持续30周。结果显示，与基线体质量相比，每周1次疗法的患者平均体质量下降3.9 kg，每天2次疗法的患者体质量平均下降3.8 kg，提示每周1次和每天2次艾塞那肽治疗均能够有效降低体质量，并且效应可能相当，但仍有待进一步的研究。一项关于艾塞那肽长期作用的研究［20］纳入675例T2DM患者，在维持原降糖方案不变情况下，加用艾塞那肽，每周1次，持续52周治疗后，平均体质量下降2.6 kg。进一步证实艾塞那肽每周1次能起到很好的体质量降低作用，并且可以长期维持。Tokuda等［21］的研究也表明，在原降糖治疗基础上(排除胰岛素、糖苷酶抑制剂、DPP4抑制剂)加用艾塞那肽治疗，平均体质量从基线75.2 kg降至71.4 kg，同时伴随BMI从28.8 kg/m2降至27.4 kg/m2。此外，艾塞那肽与胰岛素联合降糖也能够降低体质量，研究者将60例新诊断的T2DM患者随机分为两组(艾塞那肽加甘精胰岛素治疗组和门冬加甘精胰岛素强化治疗组)，经过12周治疗后，艾塞那肽组体质量从基线( 86.36 ±3.09) kg降至( 78.59±3.61) kg，而胰岛素强化治疗组患者体质量却明显增加，从基线( 85.49± 2.70) kg增加至( 88.76±2.71) kg［22］。这表明，艾塞那肽与胰岛素联合使用除可以抵消胰岛素引起的体质量增加副作用外，还可以进一步减轻体质量及腰围。上述研究提示艾塞那肽无论是与传统口服降糖药还是与胰岛素相比，在全面改善血糖的同时都

显示出了明显的减轻体质量优势。

3　 GLP-1　及其类似物减轻体质量的机制

GLP-1及其类似物降低体质量的机制仍然不明确，大部分认为是通过对中枢神经系统和(或)胃肠道的作用实现。①通过中枢神经系统抑制食欲，减少食物摄入。已有研究［23，24］表明，GLP-1经肠道产生后，迅速集中于脑部孤束核，进而通过大脑边缘奖励系统控制食物的摄入。动物研究［25］也证实，GLP-1可以通过增强大鼠脑伏隔核中谷氨酸AMPA/Kainate信号来抑制食欲。此外，一项关于利拉鲁肽对大鼠胃排空、摄食和体质量影响的临床研究显示，在利拉鲁肽治疗14 d后，其抑制胃排空作用在用药后24 h减弱，而降低体质量的作用保持不变，表明利拉鲁肽介导体质量减轻的机制主要是通过调节大脑食欲信号实现的，而不是胃肠道。②作用于胃肠道，延缓胃排空。早期研究［26，27］已经证实，GLP-1介导降低餐后血糖的机制主要是通过抑制胃肠排空，从而延缓食物中的糖进入血循环，据此可推测其降低体质量的生理机制也是由于对胃排空和胃肠蠕动的抑制［26］。Williams［28］的研究也显示，GLP-1可与胃肠道的GLP-1R结合，直接抑制胃排空，但是Jelsing等［29］研究却明确认为GLP-1类似物降低体质量的机制是由于激活了脑干和(或)下丘脑的GLP-1R所致，而不是胃肠道抑制的结果。目前，对于是单纯的胃排空抑制还是中枢神经系统调节的摄食行为的影响而导致的体质量减低仍没有明确的定论，但大多数学者倾向于是二者共同作用、相互调节的结果。除此之外，GLP-1类似物引起的体质量下降和内脏脂肪的减少也可能与其诱导的心脏利钠肽( NP)的增加有有关。Li等［30］对31例接受二甲双胍或其他口服降糖药治疗的门诊T2DM患者进行利拉鲁肽12周治疗，在治疗前和治疗后进行体质量、腰围、腹部内脏脂肪面积和血NP水平测定，结果显示，治疗后体质量、腰围及内脏脂肪均较基线显著减少同时血NP显著升高。此项研究提示GLP-1类似物可以通过诱导产生NP减少体质量特别是内脏脂肪堆积，但是具体机制还不明确，有待于进一步的研究。

综上可见，T2DM患者常合并体质量增加，特别是腹型肥胖更为多见，而腹型肥胖将导致脂质代谢异常、内脏脂肪增加、高血压、冠心病、脑卒中等一系列心脑血管并发症。腰围在临床上被广泛用于对腹型肥胖程度的估计。GLP-1类似物能够明显降低体质量和腰围，减少内脏脂肪的堆积，从而延缓糖尿病患者心脑血管事件的发生，带来降糖之外的获益。但是其减轻体质量及内脏脂肪的具体机制目前仍然不是很明确，同时其长期使用的安全性仍有待于进一步的研究。

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收稿日期:( 2015-04-14)

通信作者:马维青

文章编号:1002-266X( 2015)31-0092-04

文献标志码:A

中图分类号:R587.1

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.31.038