黄连解毒汤化学成分及临床应用的研究进展

刘卫霞，尤凯，孙燕

（1.沈阳医学院基础医学院临床医学专业2010级30班，辽宁沈阳 110034；2.东北农业大学出版中心；3.沈阳医学院基础医学院药理学教研室）

黄连解毒汤化学成分及临床应用的研究进展

刘卫霞1，尤凯2，孙燕3

（1.沈阳医学院基础医学院临床医学专业2010级30班，辽宁沈阳 110034；2.东北农业大学出版中心；3.沈阳医学院基础医学院药理学教研室）

黄连解毒汤；化学成分；临床应用

黄连解毒汤是清热解毒的经典方剂，其首载于《肘后备急方》，但未冠名。唐朝王焘于《外台秘要》记载并冠名为黄连解毒汤，本方由黄连、黄芩、黄柏、栀子四味中药按3∶2∶2∶3的比例配伍组成。主要化学成分包括生物碱类、黄酮类、环烯醚萜类、脂肪酸类、挥发油类、二萜、三萜类等，其广泛应用于临床。本文主要对其化学成分及临床应用做一综述。

1 化学成分研究

近年来由于天然药物化学成分的研究方法和新技术的迅速发展，化学成分的研究成为方剂配伍规律、药效与药理作用机制研究的基础。现在对于黄连解毒汤化学成分的研究主要表现在化学成分的定性和定量两方面的研究。

1.1 化学成分的定性研究 为了解黄连解毒汤的药理作用及临床应用，不少学者对其化学成分进行了定性研究，并鉴定其结构。黄连解毒汤主要含有生物碱、黄酮、环烯醚萜类3大类成分。马兆堂等［1］从黄连解毒汤的醋酸乙酯可溶性部分得到35个化合物，20个化合物被分别鉴定为β-谷甾醇、千层纸素A、汉黄芩素、熊果酸、黄芩新素I、韧黄芩素I、黄芩新素Ⅱ、柠檬苦素、5，2′-二羟基-6，7，8，3′-四甲氧基黄酮、白杨素、黄芩苷元、韧黄芩素Ⅱ、5，7，2′-三羟基-6，8-二甲氧基黄酮、石虎柠檬素A、6，2′-二羟基-5，7，8，6′-四甲氧基黄酮、粘毛黄芩素Ⅲ、5，7，4′-三羟基-8-甲氧基黄酮、5，7，2′6′-四羟基黄酮、汉黄芩素-7-O-β-D葡萄糖醛酸甲酯苷和胡萝卜苷。其根据已报道4味中药化学成分的研究结果判断所有黄酮类化合物来源于黄芩；化合物柠檬苦素，石虎柠檬素A来源于黄柏；石虎柠檬素A在黄柏中首次发现。经过进一步的探索，马兆堂等［2］采用各种柱色谱方法进行分离、纯化，核磁共振和质谱分析等方法进行结构鉴定，结果从黄连解毒汤正丁醇可溶性部分得到10个化合物，来源于黄柏和黄连的小檗碱、巴马汀和药根碱；来源于黄连的表小檗碱、非洲防己碱和格陵兰黄连碱；来源于栀子的京尼平苷和京尼平-1-O-β-D-龙胆双糖苷及汉黄芩苷和3，5-二乙酰胺吡啶。其从黄连解毒汤的醋酸乙酯可溶性部分得到1个新的黄酮苷，命名为汉黄芩素-5-O-β-D-葡萄糖醛酸苷甲酯。除了马兆堂等运用的化学分离鉴定外，孙健等［3］使用高效液相色谱-紫外光谱/质谱联用整体定性方法，梯度洗脱黄连解毒汤样品及组方各药单煎样品，归属色谱峰来源，并对主要色谱峰进行定性、定量分析。结果在60 min内展开3大类主要成分，并得出在黄连解毒汤中有21个色谱峰归属药材，找到区分黄连、黄柏关键色谱峰。通过高效液相色谱-紫外光谱/质谱11个主要色谱峰进行了指认即栀子苷、小檗碱、巴马汀、药根碱、黄芩苷、汉黄芩苷、黄芩素、汉黄芩素、千层纸苷、黄连碱、黄柏内酯，并用高效液相色谱-紫外光谱对8种有对照品的成分进行含量评价，其含量差别不大。

1.2 化学成分的定量研究 在黄连解毒汤的化学成分的定性研究的基础上，为了更好地证明其所发挥的药理作用，对其含量也有进一步的研究。邓远雄等［4］采用高效液相色谱程序可变波长，通过调整pH，采用线性梯度洗脱，在58 min内将分属两类化合物的5种成分成功分离，峰形良好，黄连解毒汤中其他成分不干扰5种成分的分离测定，解决了因栀子苷和黄芩苷、汉黄芩苷、黄芩素和汉黄芩素的最大吸收波长不同，而不能选择单一波长对这两类化合物进行紫外检测，其应用程序变换波长的方法，使这两类化合物能够同时检测，而且由于对这两类化合物分别在其最大吸收波长处进行检测，使得其灵敏度大大提高，这一方法能同时分离测定黄连解毒汤的环烯醚萜类成分栀子苷和黄酮类成分黄芩苷、汉黄芩苷、黄芩素和汉黄芩素，方法简便、快速、准确，可用于黄连解毒汤的质量控制。除此之外，汪涛［5］采用高效液相色谱法，通过同一色谱条件来测定黄连解毒汤中的黄芩苷、盐酸小檗碱、栀子苷的含量，并选择254 nm作为检测波长，证明其对3种成分均有较好的灵敏度。黄春燕等［6］采用二元高压梯度法，在同一个色谱条件下，采用梯度洗脱的方法较好地分离并测定了黄连解毒汤中栀子苷、黄芩苷、盐酸巴马汀、盐酸小檗碱、汉黄芩苷、黄芩素和汉黄芩素7种活性成分的含量，并确定在紫外线波长为254 nm波长检测时，各成分的检测灵敏度最佳，各峰均能完全分离，并进一步说明高压梯度法较适用于黄连解毒汤等成分较为复杂的中药复方的成分分析。同时彭娟等［7］应用高效液相色谱法-二极管阵列检测器，C18色谱柱系统，采用梯度洗脱方法，建立了含有18个色谱峰高效液相色谱图，测得了7种指标成分的含量，并确定了栀子苷的最大吸收波长为275 nm，其余的化合物的最大吸收波长为254 nm，该法可用于黄连解毒汤提取液的质量控制。蔡朝红等［8］采用紫外双波长分光光度法，分别以289 nm和353 nm作为测定波长和参比波长，通过找到阴性对照液的两个等吸收点，从而消除阴性对照液对测定成分的干扰，该黄连解毒汤中黄芩苷的含量测量方法简便、迅速，结果稳定、可靠，易于推广，其更适用于工艺筛选、组方筛选过程或医院制剂的质量控制。李俊行等［9］研究选取黄连解毒汤中含量较高的4种代表性成分为综合指标，建立同时测定方中栀子苷、盐酸小檗碱、盐酸巴马汀和黄芩苷含量的反相高效液相色谱方法，用以全面控制黄连解毒汤的内在质量，并进一步研究配伍对黄连解毒汤中4种成分含量的影响，分析各药味之间的相互作用，为该方配伍规律的研究提供一定参考。近年来对黄连解毒汤中含有的化学成分及含量研究较多，但对黄连解毒汤进入人体并起作用的成分的研究却很少，孙健等［10］采用高效液相色谱梯度洗脱对比分析黄连解毒汤及其含药血清化学成分的异同，并用MTT方法比较黄连解毒汤及其含药血清对人肝癌Be1-7402、人小细胞肺癌NCI-H446 2种瘤株的抑制作用，发现10个来源于复方的原型成分，几个代谢产物，同时一些原方剂中的主要成分并未在血清中出现，黄连解毒汤对人肝Be1-7402相对更敏感，含药血清对2种瘤株的抑制程度非常相似，从而认为黄连解毒汤及其含药血清对2种瘤株抑制程度变化可能是黄连解毒汤中各主要成分吸收入血后含量变化的原因。黄连解毒汤入血成分的深入的研究，将有助于阐明黄连解毒汤的有效成分及作用机制，为临床应用提供依据。

2 临床应用

2.1 心脑血管疾病 朱娜等［11］观察黄连解毒汤对冠心病心绞痛患者C反应蛋白和肿瘤坏死因子-α的影响，选取已确诊冠心病患者，随机分为治疗组和对照组，对照组采用西医常规治疗；治疗组加用经典方剂黄连解毒汤，结果治疗后2组C反应蛋白和肿瘤坏死因子-α水平均下降，治疗组优于对照组，证明黄连解毒汤可以通过降低C反应蛋白与肿瘤坏死因子-α水平抑制炎症反应以改善内皮细胞功能，进而减轻冠状动脉粥样硬化，改善心肌缺血缺氧，缓解冠心病心绞痛患者症状。对于心绞痛的研究，裴强等［12］也进行了研究证明桂枝茯苓汤合黄连解毒汤治疗不稳定型心绞痛有确切的疗效。简艳红等［13］将114例脑出血后心电图改变的患者用黄连解毒汤加味，配合西医常规治疗，疗程为1周，观察心电图改变情况，并分析影响疗效的相关因素，结果显示心电图改善率与患者有无心脏病史、脑出血量有关，得出黄连解毒汤对脑出血后患者心电图改变有一定的改善作用，但其疗效受到多种因素的影响。青发基等［14］将脑出血患者分为2组，分别采用西医综合疗法和西医综合疗法基础上加用加味黄连解毒汤，结果2组疗效比较，差异有统计学意义，同时2组治疗后神经功能缺损评分值均有所下降，均以治疗组为优，得出加味黄连解毒汤对治疗脑出血的患者有效。除此之外，何武等［15］用西医综合法的基础上加黄连解毒汤治疗脑梗死患者，通过观察对半胱氨酸的影响，得出黄连解毒汤能减轻脑梗死患者的炎症反应，从而减轻了炎症介质引发的免疫应答对脑组织的损害，降低神经功能缺损。2.2 神经系统疾病 魏绪华等［16］将160例患者随机分为黄连解毒汤合并氯氮平组和单用氯氮平组，治疗前后分别用简明精神病量表激越分减分率评定疗效，以副反应量表评估不良反应，2组均有效且研究组优于对照组，研究组较对照组不良反应较少，证明黄连解毒汤加味对精神分裂症有一定的治疗作用，中西医结合治疗精神分裂症优于单纯西药，并且毒副作用较小。陈国华等［17］测定口服黄连解毒汤3个月后的老年性痴呆（心肝火旺型）患者的智力和生活能力，结果显示黄连解毒汤能使红细胞超氧化物歧化酶提高和血浆脂质过氧化物活性血浆含量下降，提高患者的智力和日常生活的能力，老年痴呆（心肝火旺型）患者火热毒内盛，与其泻火解毒的基本方有直接的关系。邵卫等［18］采用口服中药黄连解毒汤联合石杉碱甲治疗老年痴呆，分别对其1、2、3月认知功能和日常生活能力的改善程度进行测定，结果治疗后认知功能和日常生活能力均有改善，得出黄连解毒汤联合石杉碱甲片治疗老年性痴呆安全有效，对患者的认知功能、日常生活活动能力均有改善。

2.3 消化系统疾病 刘开荣［19］对100例反流性食管炎患者，均水煎内服黄连解毒汤加味。结果服2个疗程痊愈18例，服4个疗程痊愈62例，总共治愈80例。服3个疗程好转11例，服4个疗程好转9例，共好转20例，总治愈率为80%，好转率为20%。结果表明黄连解毒汤加味治疗反流性食管炎有较好的疗效值得进一步研究。王东萍［20］选择口腔黏膜溃疡49例口服黄连解毒汤，1个月为1疗程，结果49例中治愈38例，好转7例，无效4例，结论黄连解毒汤加减用药可有效治疗口腔黏膜溃疡。邹新荣等［21］观察治疗58例复发性口腔溃疡的患者，采用黄连解毒汤加味，以1个月为1个疗程，连续治疗2～3个疗程，临床观察表明，黄连解毒汤治疗复发性口腔溃疡疗效满意。李海光等［22］对2007年至2008年收治的200例慢性结肠炎患者进行回顾性分析，其所有患者都采用黄连解毒汤配合灌肠治疗，结果痊愈120例，好转68例，无效12例，得出黄连解毒汤配合灌肠治疗慢性结肠炎效果满意。近年来许多学者对黄连解毒汤对慢性乙型肝炎、十二指肠溃疡等也有研究并得到了临床支持。

2.4 泌尿系统疾病 周玉莲［23］将100例慢性肾衰竭氮质血症期患者随机分为治疗组及对照组，各60例，对照组给予西医常规治疗，治疗组在对照组治疗基础上，采用加味黄连解毒汤200 ml灌肠，保留l～2 h，2组治疗时间均为4周，观察临床表现，检测治疗前后血肌酐、血尿素氮及血尿酸的水平，对照组、治疗组治疗后血肌酐和血尿素氮含量均显著降低，治疗组较对照组更明显，治疗组的有效率强于对照组的有效率。

2.5 内分泌系统疾病 陆永明［24］从2型糖尿病患者中选取60例，随机口服盐酸二甲双胍的常规治疗，另一组予以黄连解毒汤随症加减治疗，3个月后观察患者治疗前后空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白的变化以及临床治疗效果，结果2组都降低并且降糖总有效率相近，证明黄连解毒汤可有效降低糖尿病患者的血糖，还具有毒副作用小的特点，有临床推广意义。旋宝泰［25］在黄连解毒汤治疗肥胖30例2型糖尿病疗效观察中也阐明了黄连解毒汤对肥胖2型糖尿病有较好的降糖作用并有减肥的疗效。除此之外，李占新［26］在加味黄连解毒汤治疗糖尿病颈痈76例中得出黄连解毒汤对早期红肿期糖尿病颈痈有明显的治疗作用，效果良好，优于西医口服消炎药。

2.6 免疫系统疾病 张希洲［27］用黄连解毒汤升降散加味治疗21例痛风性关节炎的患者，其中男16例，女5例，年龄最大62岁，最小28岁，病程15 d～6年，治疗结果显示显效12例，好转8例，无效1例，总有效率95.2%，从而得出了黄连解毒汤对治疗痛风性关节炎有较好的效果。陈长江等［28］在126例痛风关节炎患者中均用黄连解毒汤加味水煎内服配合金黄膏外敷治疗，结果治愈87例，好转39例，从而得出黄连解毒汤加味配合金黄膏治疗痛风关节炎具有良好的效果。

2.7 妇科及男科疾病 许柏泉［29］研究发现黄连解毒汤对青春期功能性子宫出血、继发性闭经、更年期综合征及经前紧张征中有明显的疗效。杨秀荣［30］在自拟黄连解毒汤治疗慢性盆腔炎30例中研究得出自拟黄连解毒汤治疗慢性盆腔炎的疗效要好于抗生素的治疗。石长珍［31］采用加味黄连解毒汤直肠点滴治疗慢性前列腺炎73例，采用黄连解毒汤为主方加减应用一次性输液器除去针头，接上导尿管，蘸润滑液，缓慢插入肛门点滴，日1次，10 d为1疗程，一般轻者治疗1疗程重者治疗3疗程，痊愈53例，好转13例，有效9例，治愈率72.6%，有效率100%，凡治愈患者1年后随访均未复发，疗效显著。

2.8 治疗其它疾病 近年来，对黄连解毒汤的应用几乎扩展到全身各个系统的病变，例如肺炎、慢性化脓性中耳炎［32］、外耳道湿疹、鼻出血、急性咽炎［33］、乙型肝炎、皮肤病［34］、鹅掌风、褥疮、十二指肠溃疡等，还有学者用黄连解毒汤治疗透析患者的上腹部不适，口腔干燥和瘙痒也取得较好疗效。

综上所述，黄连解毒汤的应用从循环系统和神经系统疾病，到全身的各个系统病变的广泛应用。本文总结黄连解毒汤的主要化学成分及对各个系统临床作用。黄连解毒汤是用于阳证、实证的汉方常用方剂，应在患者体质的基础上扩大黄连解毒汤的应用范围。

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R285.5

A

1008-2344（2015）02-0121-04 doi：10.3969/j.issn.1008-2344.2015.02.022

2014-10-12

沈阳医学院科技基金项目（No.20133054）；沈阳医学院大学生科研课题（No.20139009）

孙燕（1979—），女（汉），博士，讲师.研究方向：中药药理.E-mail：inksun@163.com