易普利姆玛对肺癌治疗作用的研究进展*

杨振华宋来徐涛成姝婷祁放丁璐杨淑红刘延友汪宇辉江舟王正荣△

(1.四川大学华西基础医学与法医学院生物医学工程学研究室,四川成都 610041; 2.川北医学院微生物与免疫学教研室,四川南充 637000)

综 述

易普利姆玛对肺癌治疗作用的研究进展*

杨振华1宋来2徐涛1成姝婷1祁放1丁璐1杨淑红1刘延友1汪宇辉1江舟1王正荣1△

(1.四川大学华西基础医学与法医学院生物医学工程学研究室,四川成都 610041; 2.川北医学院微生物与免疫学教研室,四川南充 637000)

易普利姆玛(Ipilimumab)是一种特异性人细胞毒性T淋巴细胞抗原4(Cytotoxic T lymphocyte antigen 4,CTLA-4)抑制剂,美国食品药品管理局在2011年批准其专用于恶性黑色素瘤的肿瘤免疫治疗。近年来研究发现易普利姆玛对肺癌亦有良好疗效,联合放疗或其它药物治疗肺癌时效果突出,但同时也可能伴随一些不良反应。本文将根据最新研究对易普利姆玛治疗的基本原理、临床试验以及不良反应作一综述。

易普利姆玛;免疫治疗;肺癌;不良反应

肺癌是世界范围内发病率及死亡率均高、治疗效果相对较差的一种高度恶性的肿瘤性疾病。随着我国经济的发展,肺癌已成为我国城乡居民的首要死亡原因之一,平均而言五年生存率低于15%。肺癌可以分为非小细胞肺癌(Nonsmall cell lung cancer,NSCLC)与小细胞肺癌(Small cell lung cancer,SCLC),其中非小细胞肺癌最为常见,约占肺癌总人数的85%,剩下的15%则是小细胞肺癌[1]。小细胞肺癌虽然占比不大,但临床上生长迅速,侵袭性强,极易早期转移,且往往仅在治疗初期对放化疗敏感,其死亡率位居各种肿瘤之首[2]。在过去的30余年里,其总体生存率没有得到明显改善,局限期小细胞肺癌患者的5年生存率约6.8%-11%,而广泛期小细胞肺癌患者的5年生存率仅为1.3%-1.9%[3]。目前肺癌治疗主要采用手术切除结合一线以铂类为主的方案化疗,生存率低下,晚期肺癌预后更差。免疫治疗的出现为肺癌患者的治疗带来新的希望,并取得了突破性进展[4-7]。美国食品药品管理局在2011年批准易普利姆玛(Ipilimumab)专用于恶性黑色素瘤的肿瘤免疫治疗,它是一种新型的人细胞毒性T淋巴细胞抗原4(Cytotoxic T lymphocyte antigen 4,CTLA-4)单克隆抗体。在临床试验中,易普利姆玛被单独使用或联合其他药物使用,都取得了良好的疗效[8,9]。近年来研究发现易普利姆玛对肺癌亦有良好疗效[10],联合放疗或其它药物治疗肺癌时效果突出。本文主要对其对肺癌的基本原理,临床试验和不良反应做一综述。

1 易普利姆玛治疗肺癌的基本原理

目前研究认为,易普利姆玛是通过增强T淋巴细胞介导的免疫应答来发挥其抗癌作用。人细胞毒性T淋巴细胞抗原4 (Cytotoxic T lymphocyte antigen 4,CTLA-4)是T淋巴细胞活化重要的负性调节因子,在T细胞抗肿瘤免疫中发挥重要的作用。其基因编码的蛋白属于免疫球蛋白超家族,为CD28的同源物,它与CD28竞争结合B7分子,使B7从APC表面脱离[11],故表现出明显的免疫负调节作用。目前研究发现, CTLA-4可以有效地限制CD28参与的信号传导,导致T细胞耐受;CTLA-4与B7分子结合,抑制白细胞介素-2(Interleukin 2,IL-2)及其受体的产生[12],使T细胞滞留在G1期;介导活化T细胞的凋亡,降低有效的抗肿瘤反应,导致肿瘤耐受[13]。

易普利姆玛是一种特异性CTLA-4抑制剂,它能够特异性结合CTLA-4,阻断CTLA-4与B7分子结合,使得T淋巴细胞活化增殖[14],渗入肿瘤中发挥其抗癌作用。

2 易普利姆玛治疗肺癌的临床试验

目前尚未出现单独使用易普利姆玛治疗肺癌的研究结果,临床试验均为与常规化疗药物联合使用进行治疗。在Ⅰ期临床实验中,Horinouchi等[15]人在日本招募15例晚期非小细胞肺癌(Nonsmall cell lung cancer,NSCLC)患者,随机分成2组,分别给予剂量不等的易普利姆玛,组别为:易普利姆玛(3 mg·kg-1)+紫杉醇+卡铂(n=6);易普利姆玛(10 mg·kg-1)+紫杉醇+卡铂(n=6)。患者每3周给药1次,连续4次。此实验的主要目的是通过评估不同剂量组的剂量限制性毒性(Dose-limiting toxicity,DLTs)来确定易普利姆玛的给药剂量。结果发现3 mg·kg-1组中有2名病人出现剂量限制性毒性(Dose-limiting toxicity,DLTs),10 mg·kg-1组中则有1名。其药代动力学效应与之前其它试验一致。Horinouchi等人推荐以10 mg·kg-1的量来使用易普利姆玛。

在Ⅱ期临床实验中,Lynch等[16]人招募204例未经过化疗晚期非小细胞肺癌(Nonsmall cell lung cancer,NSCLC)患者,按1∶1∶1随机分为三组,第一组给予紫杉醇(175 mg·m-2体表面积)+卡铂(175 mg·m-2体表面积)+安慰剂,每3周给药一次,共给药6次;第二组给予易普利姆玛(10 mg·kg-1) +紫杉醇+卡铂,给药4次后改用安慰剂+紫杉醇+卡铂给药2次;第三组先给予安慰剂+紫杉醇+卡铂2次,之后改用易普利姆玛+紫杉醇+卡铂给药4次。该实验的主要目的是观察易普利姆玛给药后的免疫相关无进展生存期(Immune related progression-free survival,irPFS)、无进展生存期(Progressionfree survival,PFS)、免疫相关最佳总有效率(Immune related best overall response rate,ir BORR)和总生存数(Overall survival,OS)。结果显示,第一、二、三组的ir PFS分别为4.6月、5.5月和5.7月;PFS分别为4.2月、4.1月和5.1月;irBORR分别为18%、21%和32%;OS分别为8.3月、9.7月和12.2月。第三组患者的irPFS较第一组明显增加,两组之间的irPFS的危害比(Hazard ratio,HR)是0.72(P=0.05),第二组则较第一组增加0.9月,HR为0.81(P=0.13)。第三组患者的中值FBS较第一组明显增加,HR为0.69(P=0.02)第三组患者的中值OS较第一组增加3.9月,HR为0.87(P=0.23),第三组患者的中值OS与第一组中位OS相似,HR为0.99(P=0.48),1年、2年的生存率分别为39%、50%和42%;18%、18%和16%。

在另一Ⅱ期临床试验中,Reck等[17]人招募130例广泛转移期小细胞肺癌(Extensive stage small cell lung cancer,ESSCLC)患者,按1∶1∶1随机分为三组,第一组给予紫杉醇(175 mg·m-2体表面积)+卡铂(175 mg·m-2体表面积)+安慰剂,每3周给药一次,共给药6次;第二组给予易普利姆玛(10 mg·kg-1)+紫杉醇+卡铂,给药4次后改用安慰剂+紫杉醇+卡铂给药2次;第三组先给予安慰剂+紫杉醇+卡铂2次,之后改用易普利姆玛+紫杉醇+卡铂给药4次。该实验的主要目的是观察易普利姆玛给药后的免疫相关无进展生存期(Immune related progression-free survival,irPFS)、无进展生存期(Progression-free survival,PFS)和总生存数(Overall survival,OS)。结果显示,第一、二、三组的ir PFS分别为5.3月、5.7月和6.4月;中指PFS分别为5.2月、3.9月和5.2月;中值OS分别为9.9月、9.1月和12.9月。第三组患者的ir PFS较第一组明显增加,两组之间的irPFS的危害比(Hazard ratio,HR)是0.64(P=0.03)。三组患者的中值FBS和中值OS并没有统计学意义,中值FBS的HR为0.93(P=0.37),中值OS的HR为0.75(P=0.13)。这些结果表明,还需进一步研究易普利姆玛对ES-SCLC的治疗效果。

在临床放疗试验中,Golden等[18]人在对一名使用易普利姆玛治疗的转移性肺腺癌病人进行放疗后观察,发现病人出现肿瘤消退,肿瘤标记物恢复正常。一年后已没有证据表明该病人患有肺癌。

3 易普利姆玛治疗肺癌的不良反应

易普利姆玛作为一种新型的肿瘤免疫药物,其不良反应一般都与机体免疫反应增强导致的炎症有关,称之为免疫相关性不良反应(Immune related AEs,ir AEs)。有时,这些免疫相关性不良反应很严重,甚至有生命危险。其中最常见的不良反应为白细胞、中性粒细胞、血红蛋白减少,多发于皮肤、胃肠道及神经系统[15]。Lynch等[16]人的研究中,常规化疗组与联合使用易普利姆玛化疗组之间出现3/4级不良反应的比例没有明显差异(常规化疗组为37%,两个联合治疗组分别为39%和41%)。在给予易普利姆玛(10 mg·kg-1)+紫杉醇+卡铂,给药4次后改用安慰剂+紫杉醇+卡铂给药2次的实验组中,出现一名3级ir AEs垂体炎及一名3级ir AEs垂体功能亢进,而在先给予安慰剂+紫杉醇+卡铂2次,之后改用易普利姆玛+紫杉醇+卡铂给药4次这一组中,记录到2例3级ir AEs结肠炎。

Reck等[17]人的研究中,常规化疗组与联合使用易普利姆玛化疗组之间3/4级AEs有着差异(常规化疗组为30%,两个联合治疗组分别为43%和50%),而3/4级ir AEs的总发生率在常规化疗组为9%,在给予易普利姆玛(10 mg·kg-1)+紫杉醇+卡铂,给药4次后改用安慰剂+紫杉醇+卡铂给药2次的实验组中为21%,在先给予安慰剂+紫杉醇+卡铂2次,之后改用易普利姆玛+紫杉醇+卡铂给药4次这一组中为17%。常见不良反应如瘙痒、皮疹以及腹泻的发生率在易普利姆玛实验组也多于常规化疗组。更为重要的是在易普利姆玛治疗组中出现了2例4级ir AEs肝炎,同时1例死亡也被归因于治疗引发的肝毒性。Loochtan[19]等人也报道了一例SCLC病人在使用易普利姆玛及尼伏单抗(Nivolumab)后能引发重症肌无力。

4 小结与展望

易普利姆玛作为一种新型的肿瘤免疫药物,通过联合用药,一定程度改善了肺癌患者的症状,延长了生存时间。然而因抗肿瘤作用随之而来的自身免疫反应也有所增加。由于免疫系统本身的复杂性,我们必须对免疫功能的改变时刻保持警惕。总之,易普利姆玛治疗延长了晚期肺癌患者的平均寿命,我们应当在目前的成果上进一步研究合理免疫药物治疗方案,使得易普利姆玛对肺癌患者的治疗效果最佳化。

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Review on thetreatment of lung cancer by ipilimumab*

Yang Zhen-hua1,Song Lai2,Xu Tao1,Cheng Shu-ting1,Qi Fang1,Ding Lu1, Yang Shu-hong1,Liu Yan-you1,Wang Yu-hui1,Jang Zhou1,Wang Zheng-rong1△
(1.Department of Biomedical Engineering,West China School of Preclinical and Forensic Medicine,Sichuan University,Sichuan Chengdu 610041; 2.Department of Medical Microbiology and Immunology, North Sichuan Medical College,Sichuan Nanchong 637000)

2015-6-8)

国家自然科学基金(编号:31371180)

杨振华,男,硕士研究生,主要研究方向时间生物学与生物技术,Email:18428393389@163.com。

△通讯作者:王正荣,男,教授,主要从事时间生物学研究,Email:wangzhengrong@126.com。