异甘草酸镁注射液治疗肝硬化患者有效性和安全性的系统评价
2015-04-03李志强夏春辉刘孜卓张印纲
李志强，夏春辉，刘孜卓，张印纲
作者单位：063000河北省唐山市河北联合大学附属医院重症医学科
异甘草酸镁注射液治疗肝硬化患者有效性和安全性的系统评价
李志强，夏春辉，刘孜卓，张印纲
作者单位：063000河北省唐山市河北联合大学附属医院重症医学科
第一作者：李志强，男，39岁，急诊医学博士，副主任医师。主要从事循证急诊医学研究。E-mail：lzq671@sina.com
【摘要】目的评价异甘草酸镁注射液治疗肝硬化的有效性和安全性。方法应用计算机检索Pubmed、Embase、Cochrane library、中国生物医学文献数据库、数字化期刊数据库、中国学术期刊网络出版总库和中文科技期刊数据库。纳入异甘草酸镁注射液治疗肝硬化的随机对照试验，由两名评价者独立筛查文献、提取资料和进行偏倚风险评估，采用RevMan 5.2软件进行Meta分析。结果共纳入9篇随机对照试验，共567例肝硬化患者，本组纳入研究的方法学质量偏低；Meta分析结果显示，异甘草酸镁注射液单独或联合用药治疗的临床有效率优于其它保肝药物［RR 1.23，95%CI（1.07，1.42），P<0.01］和［RR 1.31，95%CI（1.13，1.51），P<0.01］，患者异常肝功能指标明显下降，且无严重不良反应发生。结论异甘草酸镁注射液治疗肝硬化的有效性明显优于其它保肝药物，且不良反应发生率低，但尚需更多高质量研究进一步验证。
【关键词】肝硬化；异甘草酸镁注射液；疗效；系统评价
Efficacy and safety of magnesium isoglycyrrhizinate in the treatment of patients with cirrhosis:a sys-
肝硬化是临床常见的慢性肝病，病情复杂，并发症多，预后差[1]。最常见的病因为乙型肝炎、丙型肝炎、酒精和自身免疫性肝病[2]。在病原学或特异性治疗的基础上，适当选用抗炎保肝药物是临床广泛采用的治疗方案。异甘草酸镁注射液是甘草酸进行碱催化及异构化而形成的甘草酸异构体，是新型抗炎类保肝药物，具有较强的抗炎、保护肝细胞膜、解毒、抗生物氧化及改善肝功能作用[3]。本研究系统评价了异甘草酸镁注射液治疗肝硬化患者的临床有效性和安全性。
1 资料与方法
1.1检索策略应用计算机检索Pubmed、Embase、Cochrane library、中国生物医学文献数据库、数字化期刊数据库、中国学术期刊网络出版总库和中文科技期刊数据库，检索时限为自2006年1月至2014年5月。采用主题词和自由词相结合检索。检索词为“Magnesium isoglycyrrhizinate，liver cirrhosis，异甘草酸镁、天晴甘美、肝硬化”。另通过查找参考文献和向江苏正大天晴制药股份有限公司索取资料获取所需的文献。纳入随机对照试验（Randomized controlled trials，RCTs）的论文，无论是否采用分配隐藏或盲法。由两名评价员根据文题或摘要信息对文献进行筛查，排除明显不符号纳入标准的文献。记录排除文献的原因，并建立排除原因列表。对同一篇文献有多条排除原因时，仅列出最主要的原因。设计专门的资料提取表格，由两名评价员独立对符合要求的文献萃取信息，主要包括：①文题、作者、发表日期、文献来源；②研究对象的基本资料；③干预措施；④结局指标；⑤评价偏倚风险的信息等。
1.2 RCT情况明确诊断肝硬化患者，性别和年龄不限。主要干预措施包括异甘草酸镁注射液与其它保肝药物（复方甘草酸苷、熊去氧胆酸、门冬氨酸鸟氨酸、多烯磷脂酰胆碱和复方甘草酸单铵）或异甘草酸镁注射液联合其它保肝药物与其它保肝药物治疗对比。结局指标包括：①有效率，即（显效例数+有效例数）/总例数×100%，以临床症状和肝功能指标作为判断显效和有效的依据；②肝功能指标，包括谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、总胆红素（TBIL）、碱性磷酸酶（ALP）和γ谷氨酰转肽酶（GGT）；③不良反应。1.3偏倚风险评价依照Cochrane系统评价员手册5.1.0推荐的偏倚风险评价工具[4]，由两名评价员独立进行评价。
1.4统计方法应用Cochrane协作网提供的RevMan 5.2版软件进行Meta分析，两名评价员独立输入数据。对二分类变量（有效率）采用相对危险度（Risk ratio，RR）、对连续性变量（肝功能指标）采用均数差（Mean difference，MD）为效应分析统计量，各效应指标均列出其95%CI。首先对纳入研究进行临床异质性评价，将具有临床同质性的研究归为一个亚组，再对其进行统计学异质性评价。用I2评估异质性大小，即当I2<25%时，异质性较小，25%
2 结果
2.1纳入文献情况初检获得相关文献117篇。通过阅读全文，排除不符合纳入标准的108篇文献后，最终纳入9篇RCT[5～13]，共567例肝硬化成人患者。所有纳入研究均为中文文献，文献筛选流程见图1。在纳入的9篇文献中，1个研究[7]应用中华医学会发布的《肝硬化肝性脑病诊断标准》，1个研究[11]应用2005年《慢性乙型肝炎防治指南》，1个研究[13]应用2000年西安会议发布的《病毒性肝炎防治方案》，4个研究[8～10，12]应用2000年美国肝病学会发布的《PBC诊断建议》，2个研究[5，6]应用2002年国际自身免疫性肝炎小组制定的《AIH评分标准及诊疗规范》作为诊断肝硬化的标准。9个RCT均为单中心开放性研究，其中3个RCT[5，10，13]试验组单独应用异甘草酸镁注射液，6个RCT[6～9，11，12]为异甘草酸镁联合其它保肝药物，疗程3～4 w。纳入研究的基本特征见表1。
2.2纳入研究的偏倚风险评价纳入的9篇文献均仅提及“随机”，未描述具体的随机方法，均未报道是否采用分配隐藏，也未提及盲法，未报到是否存在失访或退出情况，不能判断是否存在选择性报告偏倚和其它偏倚，所有研究均未声明是否与药厂存在利益关系等，见图2。
2.3有效率按异甘草酸镁注射液是否联合用药进行亚组分析，各亚组研究间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，异甘草酸镁单独用药和联合用药的临床有效率均明显高于对照药物［RR 1.23，95%CI（1.07，1.42），P<0.01］和［RR 1.31，95%CI（1.13，1.51），P<0.01］。
2.4肝功能指标根据各亚组内研究间的统计学异质性，分别采用随机或固定效应模型进行Meta分析。结果显示，除ALP和GGT无统计学差异外，异甘草酸镁注射液治疗患者ALT、AST、TBIL下降水平明显低于对照组（P均<0.05），见表2。 2.5不良反应在纳入的9篇文献中有6篇[5～9,13]报道了不良反应发生情况，见表3。
3 讨论
异甘草酸镁注射液是第四代甘草酸制剂，能够抑制炎症反应和阻断炎症介质的生成[14～19]，调节免疫功能[20]和减少细胞凋亡，减轻肝脏病理损害[21]。大样本随机对照双盲临床试验也证实[22～24]，异甘草酸镁注射液可以安全有效地治疗慢性肝炎、药物性肝损害和其它各种慢性肝脏疾病。ALT和AST在肝脏中广泛存在，各种原因的肝损害均能导致转氨酶升高，这主要是由于肝细胞膜通透性增加或细胞死亡，使细胞内酶释放入血。本系统评价结果显示，异甘草酸镁治疗患者ALT和AST水平明显下降，提示异甘草酸镁注射液可能具有保护肝脏细胞、稳定细胞膜的作用。GGT和TBIL更多反映胆系功能，尤其在胆汁淤积、胆管病变中有重要警示作用。本系统评价提示，异甘草酸镁治疗可能还具有抗炎、减轻胆管炎性反应。
肝脏是异甘草酸镁注射液的特异性靶器官[25]，异甘草酸镁的纯度明显高于其它保肝药物，因此不良反应发生率低。本系统评价所纳入的文献均未见报告严重不良反应，提示异甘草酸镁注射液具有良好的安全性。
本系统评价所纳入的9篇文献都有明确的纳入标准，但有一项研究未提及排除标准。所有文献都未提到随机化方法，因此存在随机方法有误或不严谨的可能性。由于随机质量不高，各项研究基线情况的比较尤为重要。在本系统评价纳入的研究中，只有3项研究较为详细地描述了基线情况，其它研究则较为简略地描述或者未描述。所有研究未描述是否实施分配隐藏，这也可能导致选择性偏倚。所有研究均未实施盲法，可能存在选择性偏倚、实施偏倚和测量性偏倚的可能性。总之，本研究纳入研究的总体质量不高，导致结果的论证强度有限。
未来的研究应采用正确的随机对照和分配隐藏方法，尽可能采用盲法，并严格按照CONSORT声明[26]的要求报告试验过程和研究结果，并遵循临床试验注册原则，提高临床试验的透明性、准确性和完整性。
现有证据显示，异甘草酸镁注射液治疗肝硬化的疗效优于其它保肝药物，且不良反应发生率低，但这些结论尚需更多高质量研究进一步验证。
【参考文献】
[1]段誉. 1080例肝硬化患者病因及临床特点分析.健康之路，2013，12（6）：40-42.
[2]王晓霞，邹正升，李保森，等. 2002至2011年中国“北方”地区住院肝硬化患者病因构成及变化趋势分析.实用肝脏病杂志，2014，17（2）：154-158.
[3]丁兰.浅述异甘草酸镁治疗肝脏疾病的临床应用进展.天津药学，2011，23（4）：55-58.
[4]Cochrane handbook for systematic reviews of interventions 5.1. 0[OL]. http://handbook.cochrane.org/2014-7-1
[5]宋菲菲，徐芸.异甘草酸镁治疗自身免疫性肝炎肝硬化失代偿期炎症活动的疗效观察.实用临床医药杂志，2011，15（3）：28-30.
[6]贺延新，赵清喜，娄渊贵.异甘草酸镁联合熊去氧胆酸治疗自身免疫性肝炎肝硬化失代偿期的疗效观察.黑龙江医药科学，2012，35（2）：11-12.
[7]朱丽君.异甘草酸镁联合门冬氨酸鸟氨酸治疗乙肝肝硬化肝性脑病36例.医药论坛杂志，2013，34（6）：106-108.
[8]何学敏.异甘草酸镁联合熊去氧胆酸胶囊治疗原发性胆汁性肝硬化30例.医药导报，2012，31（4）：433-435.
[9]陈浩.熊去氧胆酸联合异甘草酸镁治疗原发性胆汁性肝硬化疗效评价.吉林医学，2011，32（22）：4607-4608.
[10]李明，诸葛洪祥，朱传武，等.异甘草酸镁对原发性胆汁性肝硬化患者CD4+CD25+high调节性T细胞的影响.临床内科杂志，2007，24（7）：495-496.
[11]李庭红，吕洪敏，向慧玲.异甘草酸镁治疗失代偿期肝硬化疗效观察.上海中医药杂志，2011，45（8）：44-45.
[12]王宏川，王胤辉.原发性胆汁性肝硬化临床诊断及治疗研究.中国医药科学，2013，3（2）：211-212.
[13]田国华，张国顺，王玉兰.异甘草酸镁治疗失代偿期肝硬化的疗效观察.中国综合临床，2011，27（5）：458-460.
[14]Akamatsu H，Komura J，Asada Y，et al. Mechanism of anti-inflammatory action of glycyrrhizin:effect on neutrophil functions including reactive oxygen species generation. Planta Med，1991，57（2）:119-121.
[15]Takei M，Kobayashi M，Herndon DN，et al. Glycyrrhizin inhibits the manifestations of anti-inflammatory responses that appear in association with systemic inflammatory response syndrome （SIRS）-like reactions. Cytokine，2006，35（5-6）:295-301.
[16]Schrofelbauer B，Raffetseder J，Hauner M，et al. Glycyrrhizin，the main active compound in liquorice，attenuates pro-inflammatory responses by interfering with membrane-dependent receptor signaling. Biochem J，2009，421（3）:473-482.
[17]Kim YW，Zhao RJ，Park SJ，et al. Anti-inflammatory effects of liquiritigenin as a consequence of the inhibition of NF-kappaB-dependent iNOS and proinflammatory cytokines production. Br J Pharmacol，2008，154（1）:165-173.
[18]Shimoyama Y，Sakamoto R，Akaboshi T，et al. Characterization of secretory type IIA phospholipase A2（sPLA2-IIA）as a glycyrrhizin（GL）-binding protein and the GL-induced inhibition of the CK-II-mediated stimulation of sPLA2-IIA activity in vitro. Biol Pharm Bull，2001，24（9）:1004-1008.
[19]Wang CY，Kao TC，Lo WH，et al. Glycyrrhizic acid and 18β-glycyrrhetinic acid modulate lipopolysaccharide-induced inflammatory response by suppression of NF-κB through PI3K p110δ and p110γ inhibitions. J Agric Food Chem，2011，59（14）:7726-7733.
[20]童光东，陈思暖，魏春山，等.慢性乙型肝炎患者单用抗炎保肝药物治疗的长期随访结果.中华肝脏病杂志，2011，19（9）：701-703.
[21]Manns MP，Wedemeyer H，Singer A，et al. Glycyrrhizin in patients who failed previous interferon alpha-based therapies:biochemical and histological effects after 52 weeks. J Viral Hepat，2012，19（8）:537-546.
[22]茅益民，陆伦根，蔡雄，等.探索异甘草酸镁治疗ALT升高慢性肝炎安全、有效剂量的多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照临床研究.肝脏，2009，14（6）：442-445.
[23]茅益民，曾民德，陈勇，等.异甘草酸镁治疗ALT升高的慢性肝病的多中心、随机、双盲、多剂量、阳性药物平行对照临床研究.中华肝脏病杂志，2009，17（11）：847-851.
[24]汤丽娜，林峰，沈赞，等.异甘草酸镁治疗抗肿瘤药物引起的急性药物性肝损伤的III期临床试验.肿瘤，2012，32（9）：738-743.
[25]张喜全，夏春光，万顺之.天晴甘美.中国新药杂志，2006，15 （16）：1409-1410.
[26]Moher D，Hopewell S，Schulz KF，et al. CONSORT 2010 explanation and elaboration:updated guidelines for reporting parallel group randomised trials. Int J Surg，2012，10（1）:28-55.
（收稿：2014-11-05）
（本文编辑：陈从新）
·肝硬化·
tematic review
Li Zhiqiang，Xia Chunhui，Liu Zizhuo，et al. Intensive Care Unit，Affiliated Hospital，Hebei Union
University，Tang Shan 063000，Hebei Province，China
【Abstract】Objective To estimate the effectiveness and safety of magnesium isoglycyrrhizinate injection （MIG）for the treatment of patients with cirrhosis. Methods All the randomized controlled trials（RCT）about the effectiveness and safety of MIG for the treatment of patients with cirrhosis were collected by searching databases including Pubmed，Embse，Cochrane library，CBM，Wanfang，CNKI and VIP. The screening of literatures，extraction of information and evaluation of the risk of bias were accomplished by two independent reviewers. Statistical analyses were performed with RevMan 5.2 software. Results A total of 9 RCTs involving 576 patients were included，while the methodology of the included studies was of low quality. The meta-analysis showed that the clinical effective rate of MIG used alone or in combination with other liver-protecting agents was significantly higher than in other hepatoprotective drugs（RR: 1.23，95%CI: 1.07 to 1.42，P<0.01）and（RR:1.31，95%CI: 1.13 to 1.51，P<0.01）with remarkably improved liver function and no severe side effects. Conclusion MIG injection is superior to other hepatoprotective drugs for liver cirrhosis with fewer side effects. However，more controlled trials of high quality are required to further assess the effectiveness and safety of MIG for patients with cirrhosis.
【Key words】Cirrhosis；Magnesium isoglycyrrhizinate injection；Efficacy；Meta-analysis
DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.04.013
