超声介入法治疗代偿期乙型肝炎肝硬化109例疗效分析

代雪枫，齐晓林，马勇，丁体龙，涂远航，于莉

作者单位：233015安徽省蚌埠市　解放军第123医院肝病中心

超声介入法治疗代偿期乙型肝炎肝硬化109例疗效分析

代雪枫，齐晓林，马勇，丁体龙，涂远航，于莉

作者单位：233015安徽省蚌埠市解放军第123医院肝病中心

第一作者：代雪枫，女，40岁，主治医师。主要从事病毒性肝炎及脂肪性肝病的诊断与治疗研究。E-mail:daisnowfe@163.com

【摘要】目的探讨超声介入法治疗代偿期乙型肝炎肝硬化患者的疗效。方法收集本科收治的代偿期乙型肝炎肝硬化患者181例，其中治疗组109例，对照组72例。给予对照组核苷类抗病毒药物联合甘草酸二铵、促肝细胞生长素等治疗，给予治疗组核苷类药物联合超声介入治疗。观察治疗后1年、2年、3年肝功能、凝血功能、血常规、HBV DNA、腹部超声检查指标的变化。两组患者均在超声定位引导下进行肝组织活检，比较治疗前及治疗3年后肝组织病理学改善率及肝组织活动指数（HAI）和肝纤维化指数（HFI）的变化。结果两组患者基线情况及治疗后HBV DNA阴转率无明显差异。治疗组在治疗3年时血白蛋白为（40.9±4.1）g/L，显著高于对照组[（38.7±3.4）g/L，P＜0.05]，凝血酶原活动度为（69.7±11.4）%，显著高于对照组[（65.9±9.4）%，P＜0.05]；治疗组在3年时门静脉内径和脾长分别为（1.18±0.14）cm和（11.74±1.18）cm，显著低于对照组[（1.24±0.14）cm和（12.78±1.43）cm，P＜0.05]；3年后治疗组肝组织病理学改善率为54.1%，显著高于对照组的25.0%（P<0.01）；3年时治疗组HAI和HFI分别为（3.64±0.86）和（3.87±0.84），显著低于对照组[（8.94±1.42）和（6.83±1.12），P<0.05]。结论超声介入治疗可有效改善代偿期乙型肝炎肝硬化患者的肝功能，减轻门脉高压症，减轻肝纤维化程度，肝组织病理学改善率明显提高。

【关键词】乙型肝炎肝硬化;超声介入法；肝组织病理学

乙型肝炎肝硬化是肝组织反复炎症、肝细胞广泛持续坏死，最终导致假小叶形成所致的疾病[1，2]，是很难逆转的肝组织病理学改变。我们对3562例早期肝硬化患者肝组织病理观察发现，肝组织血管病变严重，炎症区域存在不同程度的汇管区血管和肝组织毛细血管血栓形成、肝窦毛细血管化和基底膜形成、窦间隙纤维沉积[3～5]，尤其在炎症较重区域表现更甚。门脉系统小血管和毛细血管血栓形成，导致入肝血流受阻，形成肝内窦前门脉高压；窦后静脉系统小血管和毛细血管血栓形成，导致出肝血流受阻，形成肝内窦后门脉高压。窦前、窦后小血管和毛细血管血栓形成，导致肝脏微循环障碍，肝窦血流量减少，肝窦毛细血管化、肝窦基底膜形成以及窦间隙纤维沉积，导致肝窦的物质交换障碍，使来源于门脉和体循环的药物难以到达炎症较重的肝组织区域，而是进入炎症较轻的循环阻力较小的肝组织区域，使炎症较重区域的肝组织难以或得不到药物的治疗。因此，目前的常规治疗只达到避重就轻的目的，也是肝硬化治疗疗效不佳的原因。我们采取超声介入法，在超声引导下，将促进肝细胞再生和抑制肝组织炎症及纤维增生的药物直接注射到肝脏的不同部位，使肝组织炎症和纤维化程度明显改善，疗效较好。

1　资料与方法

1.1研究对象2002年～2014年我科收治的181例代偿期乙型肝炎肝硬化患者，男性125例，女性56例；年龄19～56岁，平均年龄（39.6±8.4）岁。患者在入组前查HBV DNA均大于1000 copies/ml，平均（4.82± 1.75）lgcopies/ml，且均未进行过抗病毒治疗。入组患者均符合《慢性乙型肝炎防治指南》中代偿期肝硬化的诊断标准[6]：腹部超声提示肝脏缩小，肝脏边缘不规则，肝脏实质回声增粗、不均，边缘变钝，肝静脉变细或显示不清晰，伴有脾脏肿大，门静脉和脾静脉内径增宽（门静脉内径≥13mm，脾静脉内径>8mm）；肝穿刺病理均提示G2～4S4。无腹水、肝性脑病、上消化道出血等失代偿期等表现。排除甲型肝炎、丙型肝炎、戊型肝炎和艾滋病病毒重叠感染，无自身免疫性肝病、药物性肝损伤及长期酗酒史。

1.2治疗方法入组后给予拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦单药或联合治疗，抗病毒治疗时间均超过3年。将患者分为对照组72例，给予甘草酸二铵、促肝细胞生长素等药物治疗；109例治疗组患者进行超声介入治疗。超声介入及肝组织活检术前患者均签署知情同意书。在超声定位下，采取仰卧位或左侧卧位，避开肝内血管、胆管，将药物直接注射入肝实质，每次注射在不同部位，一个疗程内让整个肝脏所有叶段均能接受1次或1次以上注射治疗。穿刺探头的频率均为3.5 MHz。选择穿刺点后，测量穿刺的深度和角度，局部皮肤常规消毒，利多卡因局部麻醉后，嘱患者屏气，将国产7号穿刺针或日本进口的21 G PTC针沿穿刺导向器，经皮肤迅速进入肝脏的注射部位，拔出针芯，回抽无回血后，注入促肝细胞生长素80 mg和地塞米松1 mg，注射液体总量为10 ml。注射时，在显示屏上可见注射处形成强回声团块，并向周围组织扩散，注射液体扩散面积约为5×5 cm。注射完毕后，拔出穿刺针，观察10 min，返回病房。每周治疗2次，6周为一疗程。间隔15天，再进行下一疗程。第一年治疗4疗程，第二年治疗2疗程，第三年治疗2疗程。

1.3观察指标使用Genelight-9800荧光定量扩增仪（厦门安普利公司）测定血清HBV DNA；使用全自动生化分析仪（日本奥林巴斯公司）检测肝功能指标；采用ACL TOP全自动凝血分析仪测定凝血酶原时间（PT）；使用彩色多普勒超声仪（奥林巴斯）测量脾脏最大斜径、门脉内径（取门静脉主干长轴距交叉处1～2 cm处，每例测量3次，取平均值）；所有患者在治疗前后均进行两次肝组织活检。使用肝穿刺活检枪及其配套的16 G活检针（德国巴德公司）进行肝组织活检，取2条肝组织，长度约1.5～2 cm，常规甲醛固定、石蜡包埋、切片、HE染色，由本院病理科医师读片。参见文献[7]进行肝组织活动指数（HAI）和肝纤维化指数（HFI）计分。

1.4统计学处理应用SPSS 17.0统计软件，计量资料以（x±s）表示，采用t检验，计数资料采用x2检验，P＜0.05为有统计学意义。

2　结果

2.1治疗前两组患者基线临床资料的比较两组患者性别、年龄、乙型肝炎家族史、酗酒史、HBV DNA水平均无明显差异（P＞0.05，表1）。

2.2两组患者治疗前后肝功能指标的比较治疗组和对照组患者在治疗2年和3年时血清胆红素均明显低于治疗前，但各时间点治疗组与对照组间无明显差异（P>0.05）；两组患者白蛋白水平均高于治疗前，在3年时治疗组明显高于对照组（P<0.05）；在3年时治疗组凝血酶原活动度较对照组升高，具有统计学意义（P<0.05，表2）。

2.3两组患者门静脉内径、脾长和血小板计数的比较在治疗3年时，治疗组门静脉内径、脾长均与治疗前存在差异（P<0.05），治疗组门脉内径及脾长均较对照组减小，且有统计学意义（P<0.05）。两组血小板计数虽较治疗前升高，但无统计学差异，治疗组与对照组间也无明显差异（P>0.05，表3）。

2.4两组患者治疗前后HAI和HFI的比较经过3年治疗后，在治疗结束3月内进行第二次肝穿刺活检。治疗组肝组织病理学改善情况明显好于对照组，且具有统计学差异（P<0.05，表4）。

3　讨论

乙型肝炎肝硬化肝组织血管病变严重，炎症区域存在不同程度的汇管区血管和肝组织毛细血管血栓形成、肝窦毛细血管化和基底膜形成，窦间隙纤维沉积，炎症较重区域门静脉小血管和毛细血管血栓形成，导致肝脏微循环障碍，肝窦血流量减少，血液循环阻力较大。肝窦毛细血管化、肝窦基底膜形成以及窦间隙纤维沉积，导致肝窦的物质交换障碍，而炎症较轻区域该病变较轻[8，9]。因此，使来源于门脉和体循环的药物难以到达炎症较重的肝组织区域，而是进入炎症较轻的循环阻力较小的肝组织区域，使炎症较重区域的肝组织难以或得不到药物的治疗。因此，目前的常规治疗只达到避重就轻的目的，也是肝硬化治疗疗效不佳的原因。我们采取超声介入法将促肝细胞生长素和地塞米松直接注射到肝脏组织的不同部位，使肝组织病理改善率达到了50%以上。

促肝细胞生长素是从健康乳猪或未哺乳新生牛新鲜肝脏中提取的具有生物活性的小分子多肽类物质，具有诱导干细胞转化为肝细胞和局部免疫调节作用，能刺激肝细胞DNA合成，促进肝细胞再生，加速肝组织的修复，促进肝脏坏死后的修复，同时有降低转氨酶、血清胆红素和缩短凝血酶原时间的作用，从而阻断肝炎肝硬化病变的发展[10，11]。地塞米松具有强大的抗炎及免疫调节作用，在体外具有激活抑制性T细胞（Ts）的功能，抑制细胞毒性T细胞（Tc）的活性，阻止Tc等淋巴细胞对HBV感染肝细胞的攻击和破坏，通过阻止或延缓过强细胞免疫所致的肝损伤，抑制内毒素血症和稳定肝细胞膜的功能，从而延缓和阻止免疫反应过程的发展和加剧。地塞米松还可以稳定溶酶体及线粒体膜，抗内毒素血症，促进肝脏对氨基酸的摄取，强化蛋白合成酶，增加肝内蛋白的合成，促进受损肝细胞的恢复[12，13]。近年研究发现它还能辅助干细胞转化为成体细胞、抑制免疫反应、抑制纤维母细胞增殖等[14，15]，并用于肺纤维化的治疗[16]。

目前，我们常使用的护肝及抗纤维化药物主要包括甘草酸制剂及中药，在肝硬化患者口服及静脉用药时，门脉高压、肝脏微循环及物质交换障碍等因素均影响药物经门脉和体循环进入肝脏，不能在肝脏内发挥有效作用。本研究在使用常规核苷类抗病毒药物的基础上，采用超声介入治疗，直接将药物多点注射入肝脏，在肝内逐渐弥散和渗透入肝细胞，发挥作用更为直接。同时，联合核苷类抗病毒药物抑制HBV DNA复制，从抗病毒、减轻肝脏炎症、促进肝细胞再生、抗纤维化等多个环节治疗肝硬化。

我们的研究结果显示联合组与对照组基线资料，包括性别、年龄、乙型肝炎家族史、酗酒史、HBV DNA水平等均无明显差异，两组均同时进行抗病毒治疗，在治疗1年、2年、3年时HBV DNA阴转率无明显差异，提示两组患者抗病毒疗效相近。在此基础上，我们比较了患者肝功能、PTA、门静脉内径、脾长、血小板计数等指标在两组间的差异。结果显示在治疗2年、3年时，两组患者TBIL、ALB、PTA均较治疗前改善，有统计学意义，且治疗组ALB水平在2年、3年时均显著高于对照组（P<0.05），但TBIL在两组间无显著差异。在治疗3年时，两组PTA存在显著性差异，治疗组高于对照组。在治疗3年时，治疗组门静脉内径、脾长均较治疗前及对照组明显降低（P<0.05），血小板较治疗前升高，但无统计学差异。本组患者在治疗前进行肝组织活检术，病理学检查提示纤维化分期达到S4，经3年治疗后第二次肝穿刺活检显示治疗组肝组织病理学改善率为54.1%，对照组仅为25%，治疗组明显高于对照组，治疗组HAI和HFI较对照组均显著降低（P<0.05）。我们的研究显示代偿期乙型肝炎肝硬化在抗病毒基础上联合超声介入法治疗，可明显改善肝脏功能，缓解门脉高压，减轻肝纤维化程度，肝组织病理改善率明显提高，不但有效预防失代偿肝硬化的发生，还有一半以上的患者发生了肝组织病变的明显改善。超声介入治疗也是十分安全的，在十几年治疗过程中仅出现穿刺部位轻度疼痛，极少数患者因对促肝细胞生长素过敏而退出治疗，还从未发生严重的不良事件，同时该治疗对患者痛苦小，患者接受程度高。

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（收稿：2015-01-07）（本文编辑：陈从新）

·肝硬化·

Improvement of hepatic histological changes in patients with compensated hepatitis B- induced liver

cirrhosis receiving interventional ultrasound treatment

Dai Xuefeng，Qi Xiaoling，Ma Yong，et al. 123rd Hos－

pital of PLA，Bengbu 233015，China

【Abstract】Obiective To investigate the efficacy of ultrasound interventional therapy for patients with compensated liver cirrhosis due to hepatitis B infection. Methods 181 patients with compensated liver cirrhosis were enrolled in this study，including 109 cases in the treatment group，and 72 cases in the control group. The patients in the control group were given nucleoside analogues，and in the treatment group were given interventional ultrasound treatment at the base of antiviral therapy. All patients were followed-up by ultrasound-guided liver biopsy for histological activity index and hepatic fibrosis index，and liver function，blood routine and abdominal ultrasound check-up after 1 years，2 years，and 3 years of treatment. Result There was no significant difference of serum HBV DNA loss rates between the two groups；The serum albumin level in patients of treatment group at the end of 3 years was（40.9±4.1）g/L，significantly higher than in the control group [（38.7±3.4）g/L，P＜0.05]，prothrombin time activity were（69.7±11.4）%，significantly higher than that in the control group [（65.9±9.4）%，P＜0.05]. The diameter of portal vein and splenic length were（1.18±0.14）cm and（11.74±1.18）cm，significantly lower than those in the control group [（1.24±0.14）cm and（12.78±1.43）cm，P＜0.05]. The histopathological improvement rate in treatment group was 54.1%，significantly higher than 25.0% in the control group（P＜0.01）. The HAI and HFI were（3.64±0.86）and（3.87±0.84），were both significantly lower than in the control group [（8.94±1.42）and （6.83±1.12），respectively，P＜0.05]. Conclusion The treatment in our series can effectively improve the liver function of patients with compensated liver cirrhosis，reducing portal hypertension and improving liver fibrosis.

【Key words】Liver cirrhosis；Hepatitis B；Interventional ultrasound treatment；Liver pathology

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.04.011

通讯作者：马勇，E-mail:my4973766@163.com