普伐他汀相关肌病不良反应的研究进展

刘海霞，李全斌

普伐他汀相关肌病不良反应的研究进展

刘海霞，李全斌

目的 对普伐他汀导致相关肌病不良反应的最新研究进展进行简要综述，探讨普伐他汀在临床上的合理应用及肌病不良反应的防治措施。方法 检索EMbase、万方数据库、中国生物医学文献数据库中相关文献，结合临床，进行综合分析。结果 普伐他汀可致相关性肌病、疲倦和劳力性疲劳等不良反应。结论 制定普伐他汀的合理用药方案，最大限度地发挥其降脂疗效，减少肌病等不良反应的发生。

普伐他汀；肌病；不良反应

0 引言

普伐他汀是临床上常用的他汀类口服降脂药，主要用于饮食限制仍不能控制的原发性高胆固醇血症或合并有高三酰甘油血症患者(11a和11b型)。大量研究奠定了普伐他汀和其他他汀类药物在心血管疾病一级和二级预防中不可动摇的地位[1]。目前关于长期使用普伐他汀对患者脑卒中、肿瘤发生率、总死亡事件的影响及其安全性仍存在争议[2]。普伐他汀与其他他汀类药物一样，其不良反应主要表现在肌病、肝脏安全性、肾脏损害、癌症风险、新发糖尿病风险等5个主要问题上[3]，尤其是长期大剂量普伐他汀治疗对肌肉潜在的不良反应已得到医患的高度关注和重视。本文主要参阅相关文献，对普伐他汀相关肌病不良反应的最新研究进展给予综合分析和归纳。

1 临床表现

1.1 肌痛 肌痛是他汀类药物相关肌病的最常见的临床类型，发生率高达5%～10%。表现为肌酸激酶(Creatine kinase，CK)水平无明显升高，肌组织疼痛或无力，肌肉症状表现为肌肉沉重感、僵硬感或痛性痉挛，且常累及近端肌肉的对称性疼痛[4]。普伐他汀肌病发生率介于氟伐他汀和辛伐他汀之间，为5.1%～18.2%。研究表明，给予他汀治疗后，发生肌肉症状的中位时间约为3个月[5]。

1.2 肌炎 肌炎表现为CK水平轻至中度增高伴肌痛表现。剂量增加和联合用药是他汀类药物发生相关性肌病的重要原因。在实际临床应用中，心血管病高危和极高危患者同时接受多种药物联合治疗，增加了他汀类药物发生肌炎的可能性[6]。对使用他汀类药物出现不良反应的患者的临床资料进行分析，不良反应中发生肌炎的构成比为24.1%[7]。法国药监部门对1990-2005年他汀类药物相关不良反应分析发现，肌腱病变率为2.09%[8]。

1.3 横纹肌溶解症 横纹肌溶解症是他汀类药物罕见的严重不良反应，机制目前尚不明确，可能与药物代谢受到抑制，导致血药浓度升高，抑制辅酶Q10的生物合成有关[9]。在>65岁的住院患者中，发生横纹肌溶解症的风险为病情相似的年轻患者的5倍[10-11]。表现为CK水平明显升高(高于正常值上限10倍)，同时可能伴有血肌酐水平的升高,弥漫性肌肉疼痛、乏力,下背部疼痛,近端肌肉疼痛或流感样症状。

1.4 疲倦和劳力性疲劳 加州大学圣迭戈分校的研究人员对1 016例(男692例，女324例)血清低密度脂蛋白胆固醇水平为115～190 mg/dL、无心血管疾病或糖尿病的高血脂患者进行随机接受辛伐他汀20 mg、普伐他汀40 mg或安慰剂6个月的治疗。研究显示，他汀类药物的使用与疲倦和劳力性疲劳等不良反应存在显著的相关性，女性比男性更常见[12]。

2 致病机制

医学者从多个角度研究了他汀类药物引起肌病的致病机制，但至今尚无统一认识。目前多数学者支持的观点是辅酶Q10的合成受抑制是导致肌病的主要原因。其次，他汀类药物还可通过启动钙超载造成细胞膜的损伤；影响细胞生长和信号转导过程中间代谢产物的合成；阻滞氯离子通道从而抑制肌细胞膜除极化过程等不同致病机制引起中毒性肌病。Mullen等[13]认为，他汀类药物致肌病的主要原因不是改变总胆固醇和辅酶Q10的水平，而是影响肌细胞内蛋白的修饰，如蛋白的异戊烯化和N-糖基化。部分学者认为，遗传因素(如泛素蛋白酶体系中参与肌肉蛋白质转换的基因变异和atrogin-1基因变异等)与本病的发生也有关。Ghatak等[14]在综述文献资料中指出，SLC0181基因、细胞色素P酶系统相关的基因突变是导致肌病的关键因素。其次，也有学者认为，他汀类药物致病机制与自身免疫疾病和多重耐药性蛋白相关[15]。普伐他汀类药物导致疲倦和劳力性疲劳等不良反应与体能和实际活动减少显著相关，这可能进一步导致心血管临床事件的增加。

3 肌病防治

最新文献表明，普伐他汀常规剂量(20～80 mg)范围内使用并无增加肌毒性的明确证据，但建议在使用较大剂量时应加强监测，常规上限剂量长期使用是否会增加肌毒性的证据尚不充分[16]。调脂药物临床应用指南指出，在启用他汀类药物调脂开始治疗前，应进行血清CK基础值检测，并在用药后1个月内复查肌酶谱，此后每3个月复查1次，1年后每半年复查1次。此后每次随访时要评估肌肉症状，严密注意患者有无肌肉触痛、压痛或疼痛，肌无力以及排褐色尿等肌症现象[17]，必要时测定CK。治疗过程中应密切注意患者的肌肉症状。临床工作中，无症状的轻度CK升高比较常见。如果CK显著升高至正常上限的5倍以上，应减量或停药，并寻找病因，给予适当处理。一旦发生或高度怀疑肌炎，应立即停止他汀类药物治疗并进行适当观察和治疗[18]。当肌痛可以忍受，CK水平为正常值的1/10时，注意监测症状的发展和CK值，如症状未发展则可以继续服药[19]。研究显示，他汀相关肌病治疗的最有效措施是及时停药，辅以辅酶Q10口服，可能有助于缓解肌痛症状[20]。

由于人的体能和功能状态是生活质量的核心，因此，医生在权衡处方普伐他汀类药物的利弊时，应当着重考虑普伐他汀对体能和生活质量的影响，并高度重视他汀类与其他药物相互作用的危险，考虑联合用药可增加肌病的危险性程度，尤其对于从普伐他汀治疗中获益较少的人群。他汀类相关性肌病大多见于有易患因素的患者，如老年人、甲状腺功能减退、合并糖尿病及应用多种降脂药患者，尤其是体型瘦小、虚弱的老年女性，或使用较大剂量普伐他汀类时，因此，达到ATP Ⅲ治疗目标后，不宜再加大剂量。但对于这类患者和其他一些高危患者，他汀治疗并非禁忌。

4 讨论

国外MEGA[21]研究表明，普伐他汀在日本成年人胆固醇升高一级预防治疗中，普伐他汀组总胆固醇水平降低11.5%，低密度脂蛋白—胆固醇水平降低18%。每天服用10～20 mg的普伐他汀与欧美西方人每天20～40 mg所获得的益处相当，冠心病的危险降低约30%[22]。普伐他汀除广泛应用于高脂血症的治疗外，还具有延缓动脉粥样硬化(AS)程度、抗血栓、抗肿瘤、抗炎、抑制肾脏细胞的增殖、治疗骨质疏松、保护神经、预防痴呆、免疫抑制等作用。应提倡合理、谨慎地使用普伐他汀，制定普伐他汀的合理用药方案，最大限度地发挥其降脂疗效，减少肌病、疲倦和劳力性疲劳等不良反应的发生。

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Research progress on adverse reactions of pravastatin-associated myopathy

LIU Hai-xia，LI Quan-bin

(Hubei College of Traditional Chinese Medicine,Jingzhou 434020,China)

Objective To briefly review the latest research progress about adverse reactions of pravastatin related myopathy,investigate the reasonable application of pravastatin in the clinical and prevention measures of myopathy adverse reactions.Methods The EMbase,Wanfang database,China biomedical literature database of relevant literatures were retrieved,and the results were comprehensively analyzed combined with clinical.Results Pravastatin can cause related myopathy,tired and exertional fatigue and other adverse reactions.Conclusion Rational use of pravastatin can maximize its lipid-lowering effect,reduce the occurrence of adverse reactions such as myopathy.

Pravastatin；Muscular diseases；Adverse reaction

2014-04-26

湖北中医药高等专科学校，荆州 434020

荆州市科学技术局基金项目(荆科技发[2012]16号-94)

10.14053/j.cnki.ppcr.201501026