细胞因子与重症急性胰腺炎关系研究*

陈思羽廖昭海刘冬一傅大霖雷力民（广西中医药大学附属瑞康医院南宁5300；广西中医药大学南宁53000）

细胞因子与重症急性胰腺炎关系研究*

陈思羽1廖昭海2刘冬一2傅大霖2雷力民1
（1广西中医药大学附属瑞康医院南宁530011；2广西中医药大学南宁530001）

关键词：重症急性胰腺炎；细胞因子；肿瘤坏死因子；白细胞介素；综述

急性胰腺炎（Acute Pancreatitis，AP）是临床常见的急腹症，15%~20%病人可以发展成为重症急性胰腺炎（SAP）。SAP是一种常见的严重全身性疾病，其起病急、病情进展快、并发症多，易出现多器官功能障碍（MODS）甚至多器官功能衰竭（MOF），死亡率高达15%[1]。研究表明，细胞因子在SAP的发病过程中发挥着举足轻重的作用。近年来对细胞因子在其发病机制中的作用做了大量的研究，但因其网络及免疫状态变化十分复杂，至今尚未能进行完全阐明。现将近年来与SAP关系密切的热点研究的细胞因子的最新研究情况。综述如下：

1　促炎细胞因子

1.1肿瘤坏死因子-琢（TNF-琢）TNF-琢是一种多肽，主要有各种免疫细胞产生和释放，如单核-巨噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞（NK）、肥大细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞等，但以激活的巨噬细胞为主。在SAP时，TNF-琢是最早出现的细胞因子，也是最重要的促炎细胞因子。在SAP病程中起着始动和扳机的作用，浸润胰腺的巨噬细胞受到过多的刺激而产生和释放TNF-琢，使血清中TNF-琢明显增加，其可促进白细胞向胰腺组织聚集和活化，并可刺激单核巨噬细胞和其他细胞分泌炎症细胞和趋化因子[血小板活化因子（PAF）、白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）、TNF-琢]，引起胰腺及周围组织水肿、充血、渗出、坏死等一系列炎性损害，甚至引起全身炎症反应综合征（SIRS）、MODS等严重并发症。TNF-琢刺激细胞形成TNF-R1，通过一系列的蛋白的磷酸化，MEKK1被激活，且和TRAF2相结合，使MKK4磷酸化，最终激活JNK信号通路，导致TNF-琢诱导的细胞凋亡增强。MKK4属于p 38家族的成员之一，p 38和JNK都属于丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族，MKK4是激活JNK上游分子的主要因子。Wang等[2]通过研究发现p 38 MAPK抑制剂能减弱TNF-琢、IL-1茁在SAP大鼠胰腺组织内的表达，可显著减轻胰腺坏死程度，提示抑制TNF-琢表达能阻止诱导致炎细胞因子的级联反应发生，从而减少胰腺和其它组织损伤，减轻SAP的严重程度。同时，TNF-琢也是NF-资B的激活剂，通常NF-资B二聚体与I资B耦联，以无活性的形式存在于细胞质中。TNF-琢与细胞表面受体结合后，可使I资B磷酸化降解，使NF-资B活化，使I资B从复合体上解离，NF-资B进入细胞内启动靶基因转录。而活化的NF-资B可再促进TNF-琢合成和释放增多，引起细胞因子大量释放，使得胰腺炎变得更加复杂。Chen等[3]的研究表明通过抑制NF-资B活动可以抑制IL-1茁、TNF-琢、IL-6的释放，进而减少SAP的胰腺损伤早期事件。

1.2IL-1 IL-1主要由活化的单核-巨噬细胞受到刺激后产生，有不同基因编码的IL-1琢和IL-1茁组成,两者间有25%的同源氨基酸序列，能与同一种IL-1受体（IL-1R）结合。在正常胰腺实质中仅有少量IL-1及其相关的mRNA表达。IL-1茁是SAP的重要始动因子，IL-1在与IL-1受体结合后，与细胞内的IL-1受体附属蛋白（IL-1RAcP）结合形成二聚体，其TIR区域通过募集MyD88和其他信号分子激活下游信号通路，导致NF-kB活化，启动IL-1的基因转录，使IL-1及炎症介质表达增加。其过度刺激单核细胞，使细胞内的IL-1茁转换酶（ICE）活化，而胰腺内浸润的巨噬细胞内的前IL-1茁在ICE作用下能迅速产生大量的IL-1茁，其能进一步诱导TNF-琢、IL-6、前列腺素E2、PAF、NO及其自身的分泌，进而加速SAP的进程，故可敏感反应AP的进程[4]。Luan等[5]在大鼠SAP模型中使用ICE抑制剂进行干预，并与SAP组比较，结果发现SAP治疗组的血清TNF-琢、IL-1茁水平较对照组明显下降，胰腺和肺组织的损伤程度远不及对照组严重。提示ICE抑制剂的应用能明显减少IL-1茁的产生，进而减少胰腺和肺组织损伤。通过抑制IL-1茁的表达不失为治疗SAP的一种新手段。

1.3IL-6 IL-6主要由单核细胞在IL-1、TNF-琢等诱导下产生，也可由激活的巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞等产生。IL-6的出现时间比TNF-琢和IL-1都晚，但是它的t1/2比这两种细胞因子都长。SAP时，在IL-1和TNF-琢的刺激下由单核-巨噬细胞大量产生IL-6，持续的IL-6释放会导致其他重要抗炎递质和细胞因子抑制剂的表达失控，其是多发性炎症反应中刺激急性反应蛋白合成的主要因子，IL-6水平、持续时间与SAP严重程度呈正比，是预测SAP并发症的严重程度和预后的最有价值的指标之一[6~8]。苗利辉等[9]在一项关于血清IL-6在SAP的预后价值的回顾性分析中发现，非幸存组在入院24 h的血清IL-6均比幸存组上升明显（P＜0.01），在48 h、72 h非幸存组的血清IL-6均不如幸存组下降明显（P＜0.01），其认为IL-6是在早期急性胰腺炎的严重程度及评估预后的一个有用指标。C-反应蛋白（CRP）的水平与IL-6水平密切相关，SAP时IL-6是诱导肝脏合成CRP等急性期蛋白的重要介质。CRP临界值为150 mg/L时的诊断敏感性、特异性、阳性预选性和阴性预选性分别为80%、65%、46.5%、89.5%；CRP是SAP早期可靠的评价指标[10]。同时，血清CRP水平与IL-6一样，也是评价AP严重程度及预后的一个有用指标[11]。

1.4IL-8 IL-8是体内重要的致炎性细胞因子，主要由单核-巨噬细胞产生，其与SAP的发生发展密切相关。在SAP时，胰腺及周围组织大片坏死，大量的胰酶及坏死组织等具有生物学活性的物质进入血中，过度刺激单核-巨噬细胞系统，使其被激活并释放出大量IL-8、IL-6等细胞因子和炎症介质。IL-8可以趋化和激活中性粒细胞，可使中性粒细胞外形改变，促使其脱颗粒，激活中性粒细胞并使其产生呼吸爆破（respiratory burst）、释放超氧化物（O2－、H2O2）和溶酶体酶，其参与免疫、代谢以及炎症急性期的调节，过多产生会损伤正常细胞、组织和器官，并参与肺损伤，与MODS的发生有关[12]。Digalakis等[13]通过临床研究发现，SAP患者血清IL-8水平明显高于MAP患者，尤其是在第2、3天（P=0.001、P=0.014），而CRP、TNF-琢在两组AP患者中无显著差异。其认为与CRP、TNF-琢相比，IL-8为区分MAP和早期SAP的优越标记。而Malmstrom等[14]做了进一步的研究，发现在出现肾衰竭、呼吸衰竭、循环衰竭及多器官衰竭的AP患者的血清IL-6和IL-8水平显著升高，提示同时测量IL-6和IL-8有助于AP器官衰竭的早期预测。

1.5白细胞介素-18（IL-18）IL-18的结构和功能与IL-1茁相似，但其是一种与众不同的致炎细胞因子，由于其缺乏分泌蛋白所需具有的信号肽，以致其必需以前体形式表达于单核-吞噬细胞等细胞的表面，借助caspase-1和其它酶的作用下才能转变为具有生物学活性的分子。IL-18能增强T细胞增生，增加T细胞、NK细胞活性，促进TNF-琢、IFN、IL-1、IL-8等多种细胞因子生成，减少白细胞介素-10 （IL-10）产生。研究表明，高水平IL-18趋化和激活中性粒细胞，使中性粒细胞外形变化、脱颗粒，并使其产生呼吸爆破，释放超氧化物和溶酶体酶，进一步加重急性胰腺炎，出现胰腺坏死、败血症休克和远处器官衰竭（如肝、肺、肾和循环功能不全）等并发症[15]。这一论断在梁坚等[16]的临床研究便得到了证实，外周血清IL-18水平与急性胰腺炎严重程度和肝功能损害存在正相关。血清IL-18的浓度可作为AP患者严重程度和肝损伤的早期诊断及预后评估的指标。

2　抗炎细胞因子

2.1IL-10 IL-10是一种要来源于Th 2细胞、活化的B细胞、单核细胞、巨噬细胞，具有广泛抗炎作用的细胞因子。在SAP时，IL-10主要是通过抑制细胞因子mRNA的表达而抑制内毒素刺激单核-巨噬细胞和中性粒细胞释放促炎细胞因子（TNF-琢、IL-1茁、IL-6、IL-8、IL-12、MIP-1琢、MIP-2琢及集落刺激因子）和NF-资B的活化，进而影响该病发展，并在治疗及判断预后中发挥着重要作用[17~19]。同时抗炎减少氧自由基的释放，从而减轻胰腺的损害，相关病理已经在动物实验上得到证实[20]。有研究表明IL-10有贡献于AP患者的免疫麻痹调节[21]。由于SAP患者免疫系统应答反应减弱，而致血清IL-10浓度降低，通过增强IL-10的释放不失为AP早期治疗的一种有效方法。

2.2白细胞介素-22（IL-22）IL-22是IL-10细胞因子家族的成员之一，主要是由辅助T淋巴细胞17 （Th 17细胞）分泌，也可以由Th 22、自然杀伤细胞22（NK 22）等细胞产生。它具有保护和修复组织损伤作用，并参与抗微生物防御以及急性期反应[22]。IL-22可以通过刺激上皮细胞产生IL-10，可能有助于抑制炎症和保护黏膜[23]。Feng等[24]通过研究发现IL-22生成在胰腺炎的保护作用是通过诱导介导Bcl-2和Bcl-XL抑制自噬体形成而实现改善胰腺炎。促进IL-22生成可能是一种有前途的治疗胰腺炎的方法。而Huai等[25]的研究提示通过上调IL-22的生成，可以增加组织细胞的免疫力和再生能力，并能减少AP相关性肺损伤。但是其他学者提出了新的观点，Vasseur等[26]在其研究中提出高血浆IL-22生成水平与疾病的严重程度无关。至于IL-22在AP的生成是有益或有害的作用还有待进一步研究。

3　总结与展望

综上所述，经过大量的动物实验和临床研究，我们对细胞因子在SAP的起病及病情演变过程中扮演的角色有了进一步的了解，但目前的研究成果并未能为临床治疗重症急性胰腺炎和预防并发症、减少病死率、提高预后提供一种能适用于临床的方法。有待借助日新月异的研究技术和方法将研究向更深入推进，争取早日为临床治疗重症急性胰腺炎提供一种有更好疗效的方法或药物。

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收稿日期：（2015-03-23）

中图分类号：R576

文献标识码：A

doi:10.13638/j.issn.1671-4040.2015.08.058

*基金项目：国家自然科学基金资助项目（编号：81060325）