头孢哌酮钠/舒巴坦钠致老年患者凝血功能异常一例

头孢哌酮钠/舒巴坦钠致老年患者凝血功能异常一例

乔宽，刘露露，王炳元

1病例资料

患者，女，72岁。因“上腹胀痛10年，确诊肝门部胆管癌半年余，恶心、发热2 d”入院。患者2013年因上腹部胀痛不适于我院就诊，确诊为“肝门部胆管癌”，同年于我院介入科行胆管癌引流术，术后长期留置引流管。后因反复恶心、呕吐、发热等症状多次在我院住院治疗。本次入院因2 d前无明显诱因再次出现上述症状。既往史：高血压病史30年，规律口服药物治疗，血压控制良好。否认糖尿病、传染病等。否认烟酒史，否认过敏史，否认家族遗传病史。查体：T 37.5 ℃，BP 118/61 mmHg，R 18次/min，P 80次/min。巩膜黄染，可见肝掌，周身皮肤黏膜无出血点及瘀斑，未见蜘蛛痣，腹部膨隆，移动性浊音阳性，双下肢轻度浮肿。肺CT：①左肺小片影，双肺陈旧病变；②双侧胸膜局限性增厚；③胸椎体骨质破坏，恶性不除外。全腹CT：①肝内占位性病变，恶性病变可能性大，肝内胆管扩张引流术后，肝门、肠系膜、腹膜后、心膈角区淋巴结肿大；②右侧大网膜多发结节影，转移可能性大；③腹盆腔积液；④胸椎骨质破坏，转移可能性大。入院诊断：肝门部胆管癌，骨转移，大网膜转移；经皮肝穿胆道引流术后；高血压病3级(极高危险组)；胆系感染。

入院后患者出现反复高热，体温最高达39.5 ℃，伴有畏冷，无寒战，入院第2天血常规：WBC 13.19×109/L，NE% 82.0%，RBC 2.7×1012/L，HGB 90 g/L，PLT 192×109/L。肝功：ALT 33 U/L，AST 88 U/L，ALP 143 U/L，GGT 169 U/L，TP 52.2 g/L，ALB 27.4 g/L，TBIL 172.5 μmol/L，DBIL 143.2 μmol/L，TBA 19 μmol/L。凝血三项： PT 17.6 s (11~14.3 s)，PTA 59% (80%~120%)，PT-INR 1.45 (0.82~1.15)，APTT 47.7 s (32~43 s)，Fg 4.99 g/L (2~4 g/L)。CRP 96.40 mg/L，PCT 0.33 ng/mL。患者长期留置胆汁引流管，结合临床症状及实验室检查结果，考虑存在胆系感染，入院第3天选择给予舒普深(头孢哌酮钠/舒巴坦钠) 3.0 g bid静脉滴注。同时给予保肝(古拉定注射液1 800 mg qd)、降黄(优思弗胶囊0.25 g tid)、利尿(呋塞米片20 mg qd，螺内酯60 mg qd)、提高免疫(胸腺五肽20 mg qd)、营养支持(18种氨基酸250 mg qd)等治疗。入院第5天患者体温波动于37.8~39 ℃，复查血常规：WBC 16.69×109/L，NE% 89.1%，RBC 2.50×1012/L，HGB 83 g/L，PLT 176×109/L。肝功：ALT 34U/L，AST 92 U/L，ALP 121 U/L，GGT 104 U/L，TP 50.6 g/L，ALB 24.6 g/L，TBIL 194.1 μmol/L，DBIL 162.3 μmol/L，TBA 60 μmol/L。凝血三项：PT 27.9 s，PTA 31%，PT-INR 2.57，APTT 56.1 s，Fg 6.27 g/L。CRP 194.00 mg/L，PCT 1.73 ng/mL。感染尚未控制，继续抗炎治疗。入院第8天(已应用舒普深5 d)患者体温波动于37.0~37.5 ℃，复查血细胞分析：白细胞计数 15.95×109/L，NE% 84.5%，RBC 3.08×1012/L，HGB 101 g/L。肝功：ALT 36 U/L，AST 92 U/L，ALP 130 U/L，GGT 112 U/L，TP 57.7 g/L，ALB 25.9 g/L，TBIL 135.4 μmol/L，DBIL 117.7 μmol/L，TBA 13 μmol/L。凝血三项：PT 56.4 s，PTA 13%，PT-INR 6.20，APTT 61.1 s，Fg 5.71 g/L。因凝血三项较前变化较大，不能除外检验误差可能，于当日再次复查，结果回报如前。患者查体时精神状态良好，无皮肤瘀点、瘀斑，尿色正常，症状、体征与实验室检查结果不符，考虑可能存在药物因素引起的凝血异常。停用舒普深静脉滴注，同时给予维生素K 10 mg qd肌肉注射，每日监测凝血三项。入院第12天(应用维生素K第5天)，患者体温正常，复查凝血三项：PT 15.9 s，PTA 70%，PT-INR 1.27，APTT 45.2 s，Fg 5.25 g/L。凝血指标恢复至入院时状态。患者入院后凝血三项各指标变化趋势见图1。

图1　凝血三项各指标变化趋势

2讨论

由于患者存在肝胆系统的基础疾病，入院时凝血功能指标即为轻度异常表现，但应用舒普深抗炎后，凝血功能指标出现显著异常，主要表现为PT、PTA等外源性凝血指标的变化，此时肝功能较前无明显改变，可基本除外肝脏功能恶化引起凝血异常的可能。暂停舒普深治疗并加用维生素K后，凝血指标随即恢复原有状态，甚至较入院时有所好转。因此可以判断，舒普深的应用导致患者凝血功能异常，并且此改变与体内维生素K的含量关系密切。

头孢哌酮引起凝血功能异常的报道并不少见，但此不良反应大多出现在应用该药物1周以后[1-3]，本病例中的患者不良反应发生迅速，且凝血指标改变明显，分析其原因可能有3点。首先，头孢哌酮抑制肠内合成维生素K的细菌，导致维生素K合成障碍。头孢哌酮属于第三代头孢菌素，抗菌谱较广，覆盖革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌等。肠道内可以合成维生素的细菌包括大肠杆菌、乳酸杆菌属、优干军属等，这些细菌均被覆盖在头孢哌酮的抗菌谱中，因此其对维生素K合成的影响较大。结合该患者进食差，并处于肿瘤消耗状态，机体本身对维生素K的合成原料少、消耗大，任何引起维生素K合成障碍的因素都无疑是“雪上加霜”。其次，头孢类抗菌药物在发挥作用时消耗机体内的维生素K。头孢类抗菌药物是β-内酰胺类抗菌药物的衍生物，其通过与1个或多个青霉素结合蛋白(PBIS)相结合，抑制细菌分裂时细胞壁的合成，从而起到杀菌作用[4]。其中3-位上的硫甲基四氮唑侧链在发挥作用时会不断消耗机体内的维生素K。最后，患者本身脂溶性维生素K吸收障碍。维生素K分为K1、K2、K3、K44种，其中维生素K1、K2对人体最为重要，属于脂溶性维生素，被人体吸收利用需要胆汁的参与。该患者长期留置胆汁引流管，破坏了体内胆汁的正常代谢循环，必然引起脂溶性维生素的吸收障碍。并且头孢哌酮在体内75%经由胆汁排泄，在胆汁内达峰浓度高、达峰时间长[5]，用药期间对胆汁成分的影响较大。

在所查到的文献报道中，头孢哌酮钠/舒巴坦钠引起不良反应的病例还有明显的年龄倾向性，随着年龄的增加，不良反应发生率逐渐升高[6]，结合本病例，提示医护人员，为了防止该药物不良反应的发生，特别是凝血异常的发生，在将头孢哌酮应用于高龄、体弱或合并有肝胆系统疾病的患者时，除了相关研究报道[7-9]建议的调整剂量、检测凝血功能以外，及时给予维生素K的补充也是必不可少的。

参考文献：

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