工艺变更对中药制剂质量的影响

北京市药品审评中心（100061）陈旭 周立新 田晓娟 佟利家 北京中医药大学中药学院（100102）倪健

中药制剂是在中医药理论指导下，按照一定组方原则和配伍法度，应用现代科学技术、继承和发扬中医中药的成功经验，充分凸显了中医临床的优势与特色[1]。中药制剂从过去的膏、丹、丸、散，发展到现在已有二十多种剂型，其在生产上市前，要经过一系列研究与审批过程，其中工艺研究是临床前研究的重要环节，是质量研究和稳定性研究的基础[2]。中药制剂从最初的提取分离到最终的成型，任何一个环节工艺参数的变更都会对药品的有效性、安全性产生一定的影响，我们需要全面分析工艺变更对药物结构、质量及稳定性等方面的影响，原料药生产工艺变更可能会引起杂质种类及含量的变化，也可能引起原料药物理性质的改变，进而对药品质量产生不良影响。本文将从中药制剂工艺的各个环节涉及到的不同因素变更问题阐述其对中药制剂质量的影响。

1 中药制剂的提取

《中国药典》一部附录“制剂通则”共收载了26种剂型，其中除散剂不需提取，而酒剂、酊剂以乙醇为溶媒外，其余23种都涉及或必须提取。对于提取工艺，由于中药复方的成分复杂，同一药材在不同的复方中可能有不同的作用，因此，在工艺设计前应根据方剂的功能和主治，针对每味中药在方剂中君、臣、佐、使的地位不同，分析有效成分与药理作用，制订最适宜的工艺路线。目前，中药制剂提取最常采用正交设计试验法和响应面法，正交设计试验法是以概率论数理统计、专业技术知识和实践经验为基础，根据影响提取因素的多少以及具体处方的提取工艺，确定用二水平或三水平甚至多水平的正交试验[3][4]，响应面实验设计法是通过回归分析得到提取条件和提取结果的关系，最终得搭配最佳提取工艺的一种方法[15]。以下将从提取涉及到的不同因素进行分类讨论。

1.1 提取溶剂 中药材的提取溶媒最常用的是水，其次是乙醇，较少应用的如乙醚、三氯甲烷、石油醚、丙酮、脂肪油等[4]。我们在提取时，应该选择合适的溶剂，即对所需的物质溶解度要大，这样才能使有效成分最大的溶解出来。刘一衡等[5]考察了不同乙醇浓度对新疆药桑总生物碱含量的影响，结果表明总生物碱含量在乙醇浓度低于60%时，随乙醇浓度增加而升高，而乙醇浓度高于60%时随着乙醇浓度的增加总生物碱含量反而下降。乙醇浓度在40%～80%之间时，总生物碱含量较高。高帅[6]在提取知母药材时考察了甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇和水五种不同的提取溶剂，发现水提取效果最好，但是提取液糊化严重，极难过滤，可能是药材粉浸润后，吸水膨胀，在热回流提取过程中，细胞破碎，细胞中物质流出，高温下使提取出的淀粉糊化，最后选择乙醇水体系作为提取剂。在考察乙醇浓度时，乙醇浓度从55%到65%，知母活性成分的提取率随乙醇浓度增大而提高，当乙醇浓度超过65%以后，知母活性成分的提取率呈下降趋势，但是由于65%乙醇提取物仍有糊化现象，最终选择75%乙醇作为提取剂。蔡鹰[7]在优化咽乐含片制剂工艺时，将水提取液分别用三氯甲烷、乙酸乙酯、正丁醇萃取、残渣用70%乙醇沉淀两次得到各部分萃取物，进行小鼠腹腔毛细血管通透性药效实验，结果显示水提液正丁醇部分和70%乙醇沉淀部分药效结果良好。张蘩[8]在研究大黄总蒽醌提取所用溶剂时分别考察了甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、石油醚、正己烷七种溶剂，结果表明乙醇提取效果最好，在深入考察醇浓度时，发现80%乙醇浓度最适宜。周彩荣等[9]考察了石油醚、正己烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮和乙醇六种溶剂在微波提取时对山茱萸果核油的提取率，发现丙酮的提取率最高。赵凯[14]在研究浸提溶剂对葎草多酚提取率的影响实验中得出甲醇的提取效果最好，剩下依次是95%乙醇、丙酮和乙醇，水的效果最差，但是考虑到毒性问题，最终选择了95%乙醇，可见提取溶剂的极性对多酚的提取率有较大的影响。曹佳佳等[18]在确定西红花提取工艺时考察了不同醇浓度对西红花苷得率的影响，发现在乙醇浓度大于50%时，其得率开始缓慢下降，故确定了其最佳醇浓度为50%。

（未完待续）