不同促排卵方案在多囊卵巢综合征患者IVF－ET中的应用

许 娟，唐淮云，汤丽莎，罗 健 (江苏省连云港市妇幼保健院生殖医学中心，江苏 连云港 222006)

多囊卵巢综合征(PCOS)患者在体外受精－胚胎移植(IVF－ET)周期如何安全获得优质胚胎，避免卵巢过度刺激综合征(OHSS)的发生一直是临床关注的热点。近年来第三代芳香化酶抑制剂来曲唑联合促性腺激素(Gn)在PCOS不孕患者促排卵中的应用日益受到重视，并被证实是安全有效的卵巢刺激方法[1]。本研究通过比较经典长效、短效促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)长方案和来曲唑微刺激三种方案在PCOS不孕患者IVF－ET周期控制性促排卵的临床结局，以寻求PCOS患者较为理想的超促排卵方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料:选取2010年5月～2013年12月来我院生殖医学中心就诊的接受IVF－ET治疗的PCOS不孕患者68例，随机分为长效GnRHa长方案A组20例，短效GnRHa长方案B组26例和来曲唑微刺激方案C组22例。纳入标准:根据2003年鹿特丹会议标准诊断为PCOS患者，诊断标准:①稀发排卵或无排卵;②高雄激素的临床表现和(或)高雄激素血症;③卵巢多囊性改变:一侧或双侧卵巢直径2～9 mm的卵泡≥12个和(或)卵巢体积≥10 ml，上述3条中符合2条，并排除其他高雄激素疾病如先天性肾上腺皮质增生、库欣氏综合征、分泌雄激素的卵巢肿瘤，同时按照卫生部人类辅助生殖技术规范要求符合实施IVF－ET指征。经本院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法:长效GnRHa长方案A组:不孕患者从月经来潮第3 d开始口服去氧孕烯－炔雌醇(商品名:妈富隆，荷兰欧加农医药公司)1片/d，共21 d。在服用妈富隆第15 d肌内注射长效GnRHa(商品名:达菲林，天津益普生医药公司)1.875 mg1次。下次月经第三天空腹检查血雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)及阴道B超，达到降调节标准后给予重组人促卵泡激素(商品名:果纳芬，瑞士雪兰诺医药公司) 150IU/d启动，根据卵泡发育与血性激素检测结果后期酌予添加尿促性腺激素(HMG，珠海丽珠医药公司)控制性促排卵。

短效GnRHa长方案B组:月经第三天开始口服妈富隆1片/d，服用第15天开始皮下注射短效GnRHa(商品名:达必佳，瑞士辉凌医药公司)0.1 mg/d，3 d后减至0.05 mg/d直至注射绒促性素(HCG，珠海丽珠医药公司)日，下次月经第三天检查用药程序同前。

来曲唑微刺激方案C组:月经第3天给予来曲唑(商品名:芙瑞，江苏恒瑞医药公司)5mg/d，连续口服5天，月经第5天起加用果纳芬150 IU/d控制性促排卵，根据卵泡生长情况与血性激素检测结果及时调整Gn用量。

当以上三组不孕患者控制性促排卵出现1个以上主导卵泡直径≥18 mm或血LH峰值出现时停用Gn，肌内注射HCG 5 000～10 000 IU诱发排卵，肌内注射HCG34～36 h后取卵，按照本实验室操作规范进行体外胚胎培养，3 d后选择优质胚胎移植并给予黄体支持，14 d后测血清HCG判定是否生化妊娠，移植后28 d阴道B超见孕囊及原始心管搏动者确定为临床妊娠。

1.3 观察指标:统计三组不孕患者Gn天数、Gn用量、HCG日血清E2、LH、P、子宫内膜厚度、获卵数、正常受精率、卵裂率、优质胚胎率、临床妊娠率、OHSS发生率与周期取消率和冷冻胚胎数。

1.4 统计学处理:应用SPSS15.0统计分析软件进行处理。各组实验数据以均数±标准差(±s)表示，组间率的比较用χ2检验，计量资料采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组不孕患者基本临床资料:年龄、不孕年限、体重指数，基础内分泌水平组间比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

2.2 三组不孕患者控制性促排卵临床疗效比较:①A组Gn使用天数及用量、HCG注射日血清E2高于B、C组，临床妊娠率低于B、C组，组间比较差异有统计学意义(P＜0.05);A组HCG注射日血清LH、正常受精率、卵裂率、优质胚胎率低于C组，获卵数、OHSS发生率高于C组差异有统计学意义(P＜0.05)，但在与B组组间比较，差异无统计学意义(P＞0.05);A组HCG日血清P、子宫内膜厚度、周期取消率和冷冻胚胎数与B、C组组间比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。②B组Gn用量、HCG日血清E2、获卵数、OHSS发生率高于C组、HCG日血清LH、P、正常受精率、临床妊娠率低于C组差异有统计学意义(P＜0.05);B组Gn天数、HCG日子宫内膜厚度、卵裂率、优质胚胎率、周期取消率和冷冻胚胎数与C组组间比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

表1 三组患者基本临床资料(±s)

表1 三组患者基本临床资料(±s)

组别 达菲林A组短效达必佳B组来曲唑C组 P值周期数20 26 22年龄(岁) 31±5.2 31±4.7 29±4.6 ＞0.05不孕年限(年) 4.55±2.46 6.21±3.34 4.36±2.56 ＞0.05体重指数 24.25±4.69 23.73±3.56 24.03±5.40 ＞0.05基础LH(mIu/ml)7.56±3.27 8.93±4.32 8.49±6.55 ＞0.05 FSH(mIu/ml) 5.57±1.52 6.39±1.51 6.55±1.74 ＞0.05 T(ng/ml) 0.56±0.18 0.46±0.16 0.57±0.23 ＞0.05 E2(pg/ml) 63.58±41.31 63.96±24.20 50.28±27.73＞0.05 PRL(ng/ml)14.16±8.16 12.08±5.72 14.89±8.05 ＞0.05

表2 三组患者促排卵临床疗效(±s)

表2 三组患者促排卵临床疗效(±s)

组别达菲林A组 短效达必佳B组 来曲唑C组 P值周期数20 26 22 Gn天数(天) 10.05±1.54 8.54±1.30 8.32±1.52 ＜0.05 Gn用量(支) 26.2±7.18 19.28±4.9 13.59±3.02 ＜0.05 HCG日E2(pg/ml) 4 906.8±749.01 3 363±750.93 1 005.78±885.53 ＜0.05 LH(m Iu/ml) 1.35±0.84 1.71±0.86 6.12±3.45 ＜0.05 P(ng/ml) 1.35±1.12 0.89±0.46 1.58±1.15 ＞0.05子宫内膜厚度(mm) 12.1±1.79 11.1±1.74 10.6±1.96 ＞0.05获卵数(个) 14.4±4 16±5.88 9.68±5.22 ＜0.05正常受精率(%) 66.89(196/293) 64.34(267/415) 78.40(167/213) ＜0.05卵裂率 90.31(177/196) 92.13(246/267) 95.81(160/167) ＜0.05优质胚胎率(%) 33.33(59/177) 39.43(97/246) 45.63(73/160) ＜0.05临床妊娠率(%) 7.7(1/13) 22.22(4/18) 31.25(5/16) ＜0.05 OHSS发生率(%) 30(6/20) 26.92(7/26) 4.55(1/22) ＜0.05移植周期取消率(%) 35(7/20) 30.77(8/26) 30(6/20) ＞0.05冷冻胚胎数(个)3.5±2.5 4.23±2.6 3.14±2.90 ＞0.05

3 讨论

多囊卵巢综合征是由于下丘脑一垂体一卵巢(HPO)轴功能紊乱引起的一种常见的妇科内分泌疾病，发生率占生育年龄妇女的5%～10%。PCOS不孕患者具有高度异质性，促排卵治疗中OHSS发生的不确定性与严重性时刻威胁患者的生命安全。

IVF－ET周期控制性促排卵使用传统的GnRHa长方案－长效达菲林单次给药用法简单，采用降调节抑制内源性卵泡刺激素、黄体生成素的合成和释放，降低了过早排卵导致的周期取消，但这也使得促排卵时间延长，促性腺激素用量大增，同时垂体抑制使卵泡募集增加，小卵泡过多，重度0HSS发生率增加，卵巢反应控制困难，而且高雌激素状态不利于胚胎着床。我们在长效GnRHa促排卵过程中观察部分PCOS患者卵泡早期发育较慢，晚期簇发现象多有发生，且高雌激素与低黄体生成素不协调，影响卵子质量与子宫内膜容受性，临床妊娠率低，OHSS发生呈高风险，这些与已发表的文献相一致[2]。

有研究表明[3]长效GnRHa制剂与短效GnRHa制剂长方案促排卵结局无明显差异。短效制剂GnRHa用药灵活，能根据降调程度调整用量，垂体功能恢复快，但作用时间短，需每日注射维持有效浓度，增加患者反复用药的痛苦。王慧焱[4]等研究认为在长方案促排卵过程中减少GnRHa的剂量可以增加获卵数，改善卵巢反应性，增加可移植胚胎数，从而提高IVF成功率。本研究亦表明短效GnRHa长方案促排卵Gn用量、HCG日血清E2低于长效GnRHa制剂组，临床妊娠率提高差异有统计学意义(P＜0.05)，而获卵数、正常受精率、卵裂率、优质胚胎率、OHSS发生率差异无统计学意义(P＞0.05)，我们考虑这与短效GnRHa降调节深度有关。

来曲唑是第三代非甾体类芳香化酶抑制剂，通过抑制芳香化酶活性阻止雌激素合成，降低体内雌激素水平，解除其对下丘脑/垂体的负反馈抑制，促使内源性Gn分泌增多刺激卵泡发育;同时通过抑制芳香化酶活性，在卵巢水平阻断雄激素向雌激素转化，导致卵巢内雄激素短暂蓄积，蓄积的雄激素又可刺激胰岛素样生长因子－1(IGF－1)及其自分泌和旁分泌因子表达增多，在外周水平通过IGF－1系统提高卵巢对激素的反应性[5]。由于来曲唑半衰期只有45 h，体内清除快，不占用雌激素受体克服了克罗米酚对宫颈黏液、子宫内膜、性激素水平等影响，优势卵泡分泌产生的雌激素可以顺利作用于宫颈及子宫内膜组织，可使宫颈黏液更有利于精子穿行进入，且获得较好形态和厚度的内膜有利于胚胎着床[6]。李艳萍[7]报道来曲唑不影响植入窗期子宫内膜中整合素αVβ3的表达。本研究提示来曲唑微刺激方案Gn用量、HCG注射日血清E2、获卵数、OHSS发生率明显低于长效和短效GnRHa制剂长方案组，但却获得较高的临床妊娠率差异有统计学意义(P＜0.05)。江成龙[8]报道来曲唑促排卵会有低雌激素，研究中将HCG日血E2低于300 pg/ml取消胚胎移植这和长方案中高雌激素状态取消胚胎移植避免OHSS发生不同，来曲唑微刺激周期雌激素的移植阈值还需要更大样本的前瞻性随机临床对照研究来证实。

综上所述，来曲唑微刺激方案较传统长方案对PCOS患者控制性促排卵作用温和，Gn用量减少，OHSS发生率低，较理想的获卵率与优胚率，较高的临床妊娠率并有冷冻胚胎保存增加累积妊娠率，治疗费用低廉这给了我们一个较理想的选择。

[1] 匡延平.轻刺激－从克罗米芬到来曲唑[J].生殖医学，2008，17(6):431.

[2] 郜虹媛，匡延平.IVF－ET中促性腺激素释放激素激动剂的超促排卵应用与剂量研究[J].生殖与避孕，2012，32(6): 403.

[3] Dal Prato L，Borini A，Cattoli M，et al.GnRH analogs:Depot versus short formulations[J].Eur JObstet Gynecol Reprod Biol，2004，115(Suppl):S40.

[4] 王慧焱，孙海翔，王 玢，等.减少GnRHa剂量对长方案促排卵卵巢反应性的影响[J].生殖与避孕，2010，30(9):638.

[5] 兰艳丽，张昌军，江成龙，等.来曲唑微刺激超排卵对卵泡液中IGF－I和IGFBP－1水平的影响[J].郧阳医学院学报，2009，28(1):9.

[6] 杨新慧.来曲唑促排卵的临床应用[J].吉林医学，2009，30(3):261.

[7] 李艳萍，张 琼，刘能辉，等.来曲唑与克罗米酚对子宫内膜整合αVβ3和基质金属蛋白酶组织抑制因子－3表达的影响[J].生殖医学，2006，15(6):376.

[8] 江成龙，郑 蓉，王 华，等.来曲唑联合促性腺素促排卵在IVF－ET中的临床应用[J].中国妇幼保健，2010，25(2): 219.