深静脉血栓诊治进展及预防措施

何晓乐 王晓明 刘媛媛 燕青松 张航向

·讲座与综述·

深静脉血栓诊治进展及预防措施

何晓乐 王晓明 刘媛媛 燕青松 张航向

深静脉血栓形成(deep vein thrombosis,DVT)是指血液在深静脉系统内不正常的凝结,常发生于机体下肢,可由多种原因例如肿瘤、分娩、手术、长期卧床等引起。近年来,DVT发病率、致残率和致死率均呈逐年上升趋势。据统计,美国DVT年发病人数超过200万,并发肺栓塞死亡的>40万,>80岁的DVT发病率为13.5%[1]。DVT如未得到及时合适的治疗,易发展成深静脉瓣膜功能受损所导致的慢性静脉功能不全,即深静脉血栓后综合征(post thrombosis syndrome,PTS)。Geerts等[2]指出约50%的急性DVT患者2年内可发生PTS,6%～11%的患者可发生严重的患肢肿胀、静脉性溃疡和坏疽,甚至发生肺栓塞。Ginsberg等[3]研究指出全球大约12%的DVT患者最终发展成肺栓塞,尤其以欠发达地区为甚。基于抑制血栓进展、消融血栓、保护静脉瓣膜的结构和功能,预防和降低肺栓塞的发生率和死亡率,降低血栓形成复发率与PTS的发生率等目的,本文就DVT的高危因素、诊断和治疗方法进行综合介绍,以期在今后的临床工作中使临床医师能进一步认识DVT的发病特点,从而能够对患者进行及时诊断和治疗。

1 DVT的病因及高危因素

1.1 DVT的病因 目前国际上公认的DVT的病理生理学因素为:血管静脉壁内皮损伤、静脉血流淤滞和血液高凝状态[4]。

1.1.1 静脉壁损伤的病因:(1)机械性损伤:静脉局部挫伤、撕裂伤、锐器或者骨折碎片刺伤、反复穿刺静脉、直接涉及静脉的手术、髋关节、骨盆手术等。(2)化学损伤:抗生素、高渗液体、造影剂以及抗癌药物等。(3)感染性损伤:感染、子宫内膜炎等。(4)其他原因包括年龄、肥胖、DVT病史等。老年人生理性血液高凝、恶性肿瘤、心脑血管疾病、静脉功能下降均和老年人DVT患病率高相关。

1.1.2 血流淤滞的病因:(1)骨折术后的患肢制动,较大的手术、外伤或骨折、妊娠、分娩、久病卧床等可导致血液在瓣窦内形成涡流,激活内源性凝血系统。(2)机体在生理上的特殊性,如左髂静脉血回流相对较慢、腓肠肌静脉窦等也是产生血栓的因素。

1.1.3 血液高凝状态的病因:大面积烧伤、创伤、妊娠、产后、机体发生严重的失血及脱水等情况时,血小板黏附性增强,迅速聚集黏附于静脉内膜损伤部位,与凝血因子共同发生作用;静脉壁损伤时,血栓素的合成增多,最终形成血栓。有报道指出,避孕药可增加凝血因子活性，降低抗凝血酶Ⅲ活性,口服避孕药者发生静脉血栓的概率为普通人群的5倍[5]。恶性肿瘤也可导致血液呈高凝状态。

1.2 DVT的高危因素 DVT有获得性和遗传性2种常见的高危因素。

1.2.1 获得性危险因素多由外界诱因引起,如创伤、骨折、盆腔术后、外伤、肿瘤晚期、长期卧床。小腿发生的DVT若未得到及时治疗,大约有20.0%～30.0%会累及近端静脉,进而导致致死性肺栓塞[6]。近年来广泛开展的腹腔镜手术,由于术中或术后易产生CO2气腹,进而导致血流动力学发生改变,也成为DVT高危因素之一。

1.2.2 遗传性危险因素多由机体基因缺陷引起,使血液呈持续高凝状态,导致血栓形成。

1.2.3 国内外学者研究发现,凝血因子Ⅻ缺乏、抗凝血酶缺乏、纤溶酶原缺乏、蛋白C或S缺乏、高同型半胱氨酸血症、先天性异常纤维蛋白原血症、抗心磷脂抗体阳性、V因子Leiden突变等同样是DVT发病的相关危险因素[7]。临床高危险因素有年龄、易栓症以及既往有DVT或肺栓塞病史等,同时具有多种危险因素的患者DVT发病的概率往往更高[8]。

2 DVT的临床表现

DVT的患者常由于瓣膜闭合不全而发生瓣膜返流,可能的原因为静脉阻塞段远端静脉扩张所致[9]。具体临床表现如下:DVT早期出现静脉阻塞和血液回流障碍,进展到后期出现静脉缩窄、迂曲或者扩张。早晚期均会导致静脉瓣膜损伤,机体在下肢淤血、脉压增高、局部组织缺氧的基础上会继发蜂窝织炎、丹毒等疾病。患者局部水肿、发热、红斑或发绀、色素沉着、皮肤湿疹、溃疡、疼痛、浅静脉显露、足背屈致痛(Homans’征)、压痛(Neuhof’征)等均在临床常见。临床医师需要注意的是,不少DVT患者的早期主诉含糊且无特异性体征,临床征象程度不一,有时迅速出现严重的股白肿或股青肿。大多数急性肺栓塞患者症状表现轻微,少部分患者可出现发热、呼吸困难、胸痛、紫绀、咯血等症状[10],易与心血管疾病或呼吸系统疾病相混淆,在临床工作中需仔细进行鉴别。其中,随着锁骨下静脉插管方式的临床应用越来越多,上肢DVT发生率也呈上升趋势,若患者出现上肢疼痛、肿胀、麻木等不适,应及时筛查诊断。

3 DVT的检查和诊断

3.1 临床诊断 患者突然发生的单侧肢体肿胀,尤其是伴有前述的高危因素者,可作出急性DVT的临床诊断。一般来说,住院期间发病者,常伴有严重疾患,或近期有手术、外伤史，门诊病人病程已较长、肢体肿胀明显时,也可诊断。

3.2 诊断性检查

3.2.1 超声检查:为无创性检查方法,具有安全、快速、可重复等优点,操作简单,可用于对疑似病例的监测与筛选以及疗效及预后的评估。诊断DVT的超声技术包括:B型超声,观察静脉的压缩性;多普勒超声,观察静脉血流的特性;彩色多普勒超声,显示血流充盈情况。急性DVT的超声诊断依据为未见时相血流或血流中断、静脉不能被压缩、显示栓子。超声检查能有效诊断大静脉的DVT,但对于低位非阻塞性或孤立的DVT诊断模糊,其原因为超声检查对小的、重叠的、深部的静脉丛敏感性低。

3.2.2 静脉造影:能使静脉直接显影,可判断血栓的位置、累及部位和范围、形态和侧支循环、近端静脉有无闭塞,曾被公认为诊断DVT的“金标准”。但由于超声技术的发展及X射线与造影剂可能造成的损害或并发症,目前静脉造影已不再是诊断DVT的首选方法。

3.2.3 CT静脉成像(CTV):精确性较好,可同时行腹部、盆腔、肺动脉和下肢深静脉检查,敏感性和特异性均>90%,其中CT肺动脉成像已广泛应用于肺栓塞的诊断。

3.2.4 磁共振静脉成像(MRV):MRV的特异性和敏感性非常高,对腓静脉和盆腔静脉内血栓的判断可弥补超声检查的不足。对肾功能不全及对含碘造影剂过敏的患者适用,但对体内有金属植入物、心脏起搏器的患者禁用。

3.3 生物标志物检查 近年来国内外学者发现生物标志物在DVT诊断中发挥重要作用,具有早期鉴别诊断价值,其主要检测指标如下。

3.3.1 D-二聚体:含量会立即随着血管内新鲜血栓形成而升高，因此,D-二聚体可以作为一种可靠的评价指标。Cushman等[11]研究发现,D-二聚体为DVT发生发展的独立危险因素。Douketis等[12]研究表明,当D-二聚体含量高于正常值(>500 ng/ml)时,患者的血栓形成风险会增加2.2倍。Caprini等[13]发现D-二聚体≤500 ng/ml的患者,DVT复发的可能性很低。Verhovsek等[14]的研究证实,D-二聚体可作为预测DVT患者复发的随访指标。Eichinger等[15]研究发现，D-二聚体水平较高的患者复发率显著增高。Soto等[16]研究报道患者伴随其他高危因素时,其复发率为正常组的8.3倍。D-二聚体含量的测定有利于对疑似病例的鉴别,同时也可用来监测DVT的复发,指导患者用药[17]。

3.3.2 P-选择素(P-selectin):属于黏附分子,参与血栓起始发展的过程[18]。P-选择素可介导P-选择素糖蛋白配体(PSGL-1),释放多种蛋白酶、活性氧，刺激或损伤内皮细胞,加速血栓形成[19]。红斑狼疮患者中发现，高浓度可溶性P-选择素患者发生DVT的概率高[20]。Blann等[21]研究发现DVT患者血P-选择素含量高于对照组。一项687例癌症患者前瞻性队列研究证实升高的可溶性P-选择素水平与DVT有关联[22]。当P-选择素浓度>42 ng/ml时,可促进DVT的形成[23]。P-选择素能够反映患者血栓的状态,但其在临床中与DVT的相关性及诊断价值需要大规模研究进一步证实。

3.3.3 炎症反应因子:研究发现DVT与炎症反应因子之间存在明显的关系[24],DVT常伴随多个炎症反应因子指标的升高,例如C-反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子(TNF) 和白介素(IL)1、6、8、10、12,其中CRP含量升高更加显著[24]。Fox等[25]发现CRP能通过组织因子的作用导致外源性凝血途径的激活。Roumen-Klappe等[26]证实CRP水平在急性下肢DVT患者中显著升高。目前炎症反应因子与DVT的关系缺乏大样本随机对照实验研究，尚需进一步研究。

3.3.4 凝血因子Ⅷ:研究发现各种凝血因子的增加是DVT的潜在危险因素,在对照和前瞻性研究中均发现升高的凝血因子Ⅷ是DVT的危险因素[26]。Cosmi等[27]研究发现凝血因子Ⅷ是DVT复发的一个独立危险因素。因子Ⅷ与人体血型系统紧密相关,非O型血人群中含量较高[28]。Vormittag 等[29]研究发现蛋白受体相关蛋白1基因与凝血因子Ⅷ和DVT存在相关性。

3.3.5 凝血酶:是凝血过程中的关键酶。Berger等[30]研究发现DVT高危人群的体内凝血酶含量高于正常人群。Ay等[31]的研究显示,凝血酶的检测有助于评价肿瘤患者发生DVT的风险。Sonnevi等[32]也证实,凝血酶与DVT的复发成正相关,并可预测机体凝血状态。Horn等[33]研究表明,凝血酶峰值<300 nmol/L时,DVT发生率降低。

3.3.6 最新的研究发现纤维蛋白原基因Kappa B1 核转录因子、MTHFR/C667T基因多态性、PAl基因4G/5G多态性、β455 G/A等与DVT具有密切相关性,其中AA+4G/4G的2种因素联合基因型是DVT的独立危险因素[34]。

4 DVT的治疗

4.1 一般治疗 指导DVT患者以正确姿势卧床休息,适当抬高患肢高于心脏水平30°,活动或者排便时动作轻缓,避免血栓引起栓塞[35]。有条件的患者可以采用下肢功能康复仪器或促进静脉血流循环的设备配合治疗。

4.2 抗凝治疗 是最常用和经典的治疗方法,同时可作为其他治疗方法的辅助措施。常用药物有2类:肝素(UFH)与维生素K拮抗剂(例如华法林)等。主要通过降低血液的凝集状态来有效抑制血栓的发生发展,避免患者发生急性肺栓塞[36]。

4.2.1 UFH:UFH是临床抗凝经典药物之一,通过与抗凝血酶结合发挥作用。由于易引起患者血小板减少和出血,现已逐渐被低分子UFH取代[37]。低分子UFH一般分子量<6.5 kD,其主要优点为:生物利用好,生物半衰期延长,无需实验室监测,效果肯定。可早期和长期使用，可应用于孕妇患者，对抗凝血因子Xa具有较高选择性[38]。

4.2.2 华法林:华法林是维生素K拮抗剂,对维生素K依赖的凝血因子具有选择性,起效较慢,个体差异较大,且在患者早期治疗过程中须结合低分子UFH应用[39]。

4.3 溶栓治疗 可以快速溶解DVT,恢复正常血流。常见的溶栓药物有尿激酶(UK)、链激酶以及纤溶酶原活化剂(r-tPA)等,其中r-tPA具有起效快、不良反应小等优点。在亚洲人群中治疗时,尿激酶用量≤105U/d较合适[40]。根据给药途径,溶栓治疗分为系统溶栓和导管溶栓(CDT)2种方式。系统溶栓通过外周静脉途径给药,SK酶系统溶栓与抗凝治疗的临床效果并无明显差异,但存在发生出血并发症的潜在危险;相对于系统溶栓,CDT更有利于发挥溶栓效果[41]。临床工作者应切记在溶栓期间通过APTT及纤维蛋白原严密监测有无出血征象。禁忌证:有活动性出血或近期有出血病史、创伤及大手术史者,血小板减少等。值得注意的是,溶栓药物并不能有效改变高凝状态,甚至会在高凝状态下促进新血栓的形成,故患者的全身抗凝极其重要。

4.4 手术取栓 可以快速清除血栓,迅速降低深静脉内压力,有益于保护瓣膜[42]。临床和实验研究均支持发病后早期(3～5 d)取栓,避免血栓演变过程造成的损害。目前对取栓术治疗DVT虽有不同看法,但对急性DVT病情持续进展危及肢体存活,抗凝或溶栓治疗失败,因出血倾向不能接受抗凝或溶栓治疗等情况,应采用取栓术治疗DVT。

4.5 介入治疗 微创治疗技术在临床工作中得到了迅速发展,治疗DVT也有了新选择。主要有介入导管溶栓术、下腔静脉滤器置入术、球囊扩张及支架成形术和机械性血栓消融术等。

4.5.1 介入导管溶栓术:通过溶栓导管直接将药物注入股静脉、大小隐静脉等的血栓中,也可通过导管注入低分子UFH来抑制血栓的发生发展。缺点:临床中对患者治疗存在个体化差异。

4.5.2 下腔静脉滤器置入术:此治疗方式目的是预防脱落的栓子进入肺动脉造成致死性或非致死性肺栓塞,在骨科手术患者中应用较多,效果较好,目前有报道提出采用Orem自理的护理模式,对此类患者的康复有明显帮助[43]。适应证:存在游离血栓;存在其他治疗方式禁忌证;大面积肺栓塞或反复发作性肺栓塞等。缺点:由于滤器的本身特性,小血栓可通过滤器导致部分患者不可避免的发生肺栓塞。故静脉滤器的植入应慎重考虑。

4.5.3 球囊扩张及支架成形术:主要应用于静脉管腔狭窄的情况,通过球囊扩张或支架维持静脉血流通畅。但此项治疗技术要满足各种静脉需要,对球囊和支架的要求较高,目前还在起步研究阶段。

4.5.4 静脉腔内机械性血栓消融术:通过低频高强度的机械震动、空化作用等来选择性的消融血栓,创伤小、疗程较短;但该技术需要进一步完善。

4.6 DVT的长期治疗 在急性期DVT治疗后,应继续使用维生素K拮抗剂来维持治疗,以降低DVT的复发率。基本原则参照如下:(1)积极干预与DVT发病相关的高危因素;(2)抗凝与出血风险间的平衡。具体措施为:初次发病伴有一过性危险因素者,抗凝治疗时间为3月;患有肿瘤的DVT患者,在长期抗凝的前3～6月使用低分子UFH;初次发病的DVT患者,如果是抗磷脂抗体阳性或有≥2个高危因素者,抗凝治疗≥12月;已明确诊断的≥2次DVT患者,坚持长期抗凝[44]。

4.7 DVT的压迫治疗 采用上述方式对急性期DVT患者进行有效的治疗,对于降低后期PTS并发症的发生率固然重要,但后续的压迫治疗同样需要重视。临床资料表明长腿循序压力(30～40 mmHg)弹性长袜可以降低PTS的发生率,同样压力的小腿弹性袜也有良好效果[45]。在弹性长袜支持下下地活动、功能锻炼,对改善下肢胀痛、水肿的效果良好,且并不增加肺栓塞的发生率。但在具体临床治疗中,如果近端静脉处于开放状态且有游离栓子存在,限制活动、卧床休息则更为合理。

5 DVT的防治

5.1 DVT的临床预防 对于合并存在或可能存在导致DVT的高危因素的患者,比如中老年、糖尿病、长期卧床、术后制动、活动不便、肿瘤化疗、高血脂等,在治疗相关疾病的同时,需积极加强肢体功能活动、揉捏肢体肌肉,尽量减少下肢静脉做输液通道,手术病人尽量少用止血药,临床上需适度矫枉过正,反转失衡,使总纤溶因素超过总凝血因素。因为存在个体差异,血栓的大小和出现缓急并不仅仅与高凝状态相关,所以用药宜个体化,才能达到安全限度内的最佳纤溶状态。因此在使用抗凝药物达到高溶状态的度和界限把握时,需随时监测凝血功能。

5.2 DVT的社区预防 使用华法林(或者香豆素类其他衍生物)使国际标准化比值(INR)在2.0～3.0之间,是二级预防的策略,若患者血栓严重程度较高,接受华法林和UFH治疗的时间需要延长至7～14 d[46]。口服药物如阿司匹林和噻氯匹定,也可降低DVT形成的风险。但对老年患者而言,多重用药所导致的药物与药物之间不良反应的风险必须要得到足够重视[47]。

近年来,DVT的诊断和治疗已有长足的进步,以静脉造影和取栓术为主要诊治手段的时期,已转变为以超声检测和抗凝、溶栓治疗为主导方法,并且有了诊治指南可作为临床参照。国内外学者通过不断的基础研究和临床实践发现生物标志物有助于首发和再发DVT的诊断及预后评价,这无疑提供了新的血液检测途径。但目前的研究现状仍存在不足,如DVT的生物标志物检测、流行病学、抗凝治疗的疗程、强度与监察,抗凝与溶栓治疗的近远期疗效评估等,都有待更多的临床研究予以证实,随着研究程度的深入、检测技术的发展,有望早期诊断、早治疗,降低高危人群的死亡率。

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国家自然科学基金(81370927)；陕西省自然科学基金(2013JM4009)

710032陕西省西安市，中国人民解放军第四军医大学西京医院老年病科(何晓乐，王晓明，张航向)；710038陕西省西安市，中国人民解放军第三二三医院老年病科(刘媛媛，燕青松)

张航向，Email: zhanghx@fmmu.edu.cn

R 543.6

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2015.05.023

2014-07-03)