从Virchow三要素分析肝硬化患者发生门静脉血栓危险因素

李 玲 综述，陈世耀 审校

门静脉血栓（Portal vein thrombosis，PVT）指发生在门静脉系统（门静脉主干、左右支、脾静脉、肠系膜上静脉）的血栓，部分或完全堵塞管腔。按照病程长短，将PVT分为急性和慢性。急性PVT指门静脉系统内突然形成血栓，常伴有腹痛、发热、短期内发生腹水等症状，当累及肠系膜静脉还可能导致肠梗阻，因此常常能够被及时发现和治疗，而慢性PVT的形成是一个缓慢的过程，常无明显的临床表现，多在复查或体检时偶然发现，有的患者同时可发现门静脉旁侧支循环的建立（海绵样变性）。PVT在健康人中的发病率很低，被认为是少见病。瑞典的一项包括半数人口的研究显示PVT的平均年龄标准化发病率和患病率分别为0.7/100000人/年和3.7/100000居民[1]。然而，PVT在肝硬化患者中的患病率达到0.6%～16%[2，3]，通过超声检查确诊的PVT患病率更是达到 10%～25%[4，5]，CT血管造影（CTA）等检查的推广更是提高了PVT的诊断率。目前，研究认为PVT出现会增加肝移植手术难度以及移植后病死率[6]，也可能会进行性升高门静脉压力，加重肝功能恶化，从而增加患者食管静脉曲张破裂出血等一系列严重并发症的发生率，从而影响肝硬化患者的预后[7]。因此，确定肝硬化患者发生PVT的危险因素，能够为预防、早诊早治提供条件，帮助延长肝硬化患者的生存期。发生PVT的危险因素可能是局部因素或全身因素，也可能是获得因素或遗传因素。以下从经典的Virchow三要素理论角度讨论肝硬化患者发生PVT相关的危险因素，即：血液成分异常（血液高凝状态）、血管内皮损伤和血流速度减慢。

1 血液成分异常（血液高凝状态）

既往普遍认为肝硬化是一种具有出血倾向的疾病，患者凝血酶原时间（Prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶时间（Activated partial thromboplastin time，APTT）延长，容易出血。随着研究的深入，人们更认识到其血液高凝状态常可导致血栓相关疾病。

肝脏对于促凝-抗凝体系有非常重要的作用。大多数凝血因子以及蛋白质C、蛋白质S等有抗凝作用的蛋白酶类物质均由肝脏合成。因此失代偿期肝硬化患者，其抗凝与促凝因子由于肝脏合成功能下降而同水平下降，促凝-抗凝体系仍能在低水平上保持脆弱的平衡。一旦受到某种刺激打破这一平衡，就会导致出血或者血栓形成。

肝硬化患者常由于脾功能亢进导致血小板计数减少，行脾脏切除术后血小板计数可增加。血小板数目与PVT间的联系一直存在争议[4，8]。有研究发现对肝硬化脾切除术后血小板>300×109/L的患者予阿司匹林抗血小板治疗，其余患者不予治疗，两组相比PVT的发生率无统计学差异（7.0%vs 16.1%，P=0.858）[9]。故肝硬化患者发生PVT的危险因素更可能与血小板功能增强有关。代表血小板功能的血小板膜蛋白质CD62P水平在肝硬化患者中较非肝硬化患者明显升高（P<0.01），提示患者血小板数量虽然下降，但血小板活化比例升高。其可能原因是：患者凝血功能低下，全身血管壁存在潜在的破损和微量出血，从而激活血小板CD62P表达增高，导致血管内微血栓形成；另一方面可能是由于肝硬化患者肝脏灭活能力下降，导致血小板活化因子增多[10]，因此血小板膜蛋白质CD62P水平或许与肝硬化患者PVT的产生密切相关。

肝硬化患者VIII因子升高与PVT的发生相关[11]，但结论来自样本量较小的回顾性研究，其可靠性需要前瞻性研究进一步验证。有研究认为蛋白质C、蛋白质S以及抗凝血酶III水平降低可能与PVT形成有关[12，13]。进一步分析发现蛋白质C水平降低是危险因素（>2.78 mg/L有很高的阴性预测值）[14]，抗凝血酶III不是[13]。肝硬化患者中蛋白质C/蛋白质S比值升高很明显，达2～3倍。但这也可能是由于肝功能不全导致的，无法完全排除。PT、APTT、纤维蛋白原（fibrinogen，Fib）、活化人凝血因子VII-抗凝血酶复合物（FVIIa-AT）的变化与肝功能不全有关，目前没有研究报告其与肝硬化患者PVT的形成存在明确相关性[12，14，15]。

2 血管内皮损伤

血管内皮细胞在调节血管舒缩、凝血和纤维蛋白溶解等过程中起到重要作用，其受到损伤后内皮下胶原暴露，启动凝血途径促进血栓形成，同时可进一步导致血管壁病理性改变。门静脉系统血管内皮损伤原因可以按照来自血管外部和内部进行分类，硬化治疗、外伤或手术、遗传因素、门静脉高压本身、局部感染刺激、内毒素血症等都可以是血管内皮损伤的原因。

Mangia et al人在纳入219例肝硬化患者的病例对照研究中报道，肝功能失代偿、Child分级B/C级、中-重度曲张静脉、红色征与PVT形成无关，既往硬化治疗史、既往腹部手术史是PVT形成的独立危险因素（OR=4.9，95%CI 2.2-11，P=0.0001；OR=2.8，95%CI 1.2-6.3，P=0.017）。硬化剂逆行到门静脉系统、腹部手术（如胆囊切除术）、腹部外伤均有机会直接机械性损伤门静脉系统，诱导PVT的发生，其影响高于遗传因素[16]。肝硬化患者接受脾脏切除、断流等手术后，PVT的发生率明显升高，除有血管内皮损伤外，还与血小板数目及功能的变化有关。

肝硬化患者假小叶形成以及肝实质纤维化压迫小叶下静脉、中央静脉、肝窦静脉使门静脉回流受阻，导致内皮细胞缺血性损伤。门静脉高压引起血流剪切力增高可损伤血管内皮细胞，暴露的内皮下胶原启动凝血途径。

感染也是内皮损伤的原因之一。急/慢性胰腺炎、肠憩室炎、阑尾炎、炎症性肠病和肝脓肿等都可以通过全身炎症反应而损伤内皮细胞激活凝血途径，打破肝硬化患者脆弱的出凝血平衡体系。硬化剂治疗引起的短暂菌血症，也是触发PVT形成的因素[17]，但是硬化剂治疗作为独立因素与PVT形成之间明确的相关性仍有争议[18]。

肝硬化患者门静脉高压使肠道粘膜屏障功能减弱或破坏，肠菌移位导致患者易合并内毒素血症，内毒素可直接或间接损伤门静脉内皮细胞。一项小样本的研究发现肝硬化患者门静脉内毒素浓度显著高于外周循环31（16-47.2）vs.13.7（7.5-23.5） pg/m l，P<0.01），内毒素能促进凝血级联反应，诱使PVT产生[19]。然而内毒素血症的产生也与肝脏疾病的严重程度有关，是否是一个独立的危险因素尚待研究。

3 血流速度减慢

正常的门静脉血流速度>25cm/s，但是在肝硬化患者中由于门静脉回流受阻，门静脉系统血流速度减慢，甚至可以出现反向血流，血流动力学的异常变化易致血栓形成。血流降低的幅度除了与肝硬化程度相关外，还与心脏的输出量、外周血管阻力等有关。

Zocco MA通过一项前瞻性观察性研究认为门静脉血流速度<15cm/s是肝硬化患者发生PVT的重要预测指标（91.7%vs.19.7%，P<0.001）[12]，但两者之间的相关性仍存在争议[4]。不同研究的结果差异可能源于实验测量指标或者研究人群的选择。如测量采用最大门静脉流速还是平均门静脉血流速度[20，21]。

非选择性β受体阻滞剂可用于预防肝硬化门静脉高压患者静脉曲张破裂出血，其通过减慢心率、减少心脏输出量降门静脉压力的同时，门静脉血流量和血流速度也相应的减少。肝硬化门静脉高压患者应用卡维地洛治疗前后门静脉主干血流量由15.95±5.66 ml/s降至的12.47±4.80 ml/s（P=0.002）[22]，理论上会增加PVT的发生风险。有研究认为肝硬化患者使用普萘洛尔（心得安）后门静脉血流量较用药前显著下降，下降程度与肝功能分级有关，在Child C级的患者中尤为显著[23]。目前尚缺乏肝硬化患者应用非选择性β受体阻滞剂后门静脉血流动力学改变与PVT形成之间的高等级证据。

值得指出的是，Virchow三要素之间本身也是相互影响、无法完全分割的。如内皮细胞可调节血管舒缩并且分泌抗凝血物质，而血流速度、血液成分的改变也会影响血管内皮完整性、内皮细胞功能以及血管反应性。蛋白质C水平的下降除了与肝硬化导致的肝功能不全相关，也与门静脉高压致使内皮细胞损伤后引起的纤容过程消耗蛋白质C有关。同时，由于肝脏除了参与凝血因子产生外还具有其他众多重要生理作用，对于肝硬化患者PVT危险因素的研究相较一般人群更为复杂。

除了Virchow三要素包括的内容，PVT形成还与其他危险因素相关。如一些合并疾病也被证明是肝硬化患者发生PVT的危险因素。一项纳入等待肝移植患者的队列研究显示，肥胖是 PVT的独立危险因素（HR 13.2，P=0.016），而吸烟、代谢疾病、制动、手术或创伤、肾病综合征、相关肿瘤、感染性疾病、骨髓增殖性疾病等因素没有得到证据支持[24]。门静脉宽度的变化反应了门静脉高压的程度，随着后者严重程度上升可引起门静脉血流速度降低、手术率及内毒素血症发生率上升等多个因素的变化，因此也可能是危险因素之一。患者本身存在遗传性或获得性易栓性状态（如：FvL突变（FvL1691G→A突变）、凝血酶原G20210A突变、MTHRF C677T突变、原发性血小板增多症、抗磷脂抗体综合征）是血栓性疾病发生的独立危险因素，但是其与肝硬化患者PVT形成是否有直接关系目前仍存在争议[16，25～30]。另外有研究报告高胆固醇血症是肝硬化门脉高压症患者术后PVT形成的危险因素（OR=5.888，P=0.017）[31]。同样，低蛋白水平代表了肝功能下降，已经被证实与发生栓塞事件的高风险有关（OR=0.25，95%CI 0.10-0.56）[32]。脾脏厚度反映门静脉高压状态，也有证据支持其与肝硬化患者PVT发生独立相关[33]。

肝硬化患者具有多种PVT形成的危险因素，PVT形成也常常是多个因素联合作用的结果。许多危险因素与肝硬化患者PVT形成之间的关系无法和患者肝功能水平、肝硬化程度完全分割开来。因此单一、独立的评价指标很难准确预测PVT形成的风险。例如D-2聚体是交联纤维蛋白降解过程中产生的复合物，其浓度增高是体内存在继发性纤溶和血栓形成的特异性指标。研究发现在严重肝病和无症状PVT患者中均有较高的D-二聚体水平（>0.5μg/m l），因其有较高的阴性预测值，故推断D-2聚体水平较低的肝硬化患者PVT形成的可能性较小，可用于中重度肝硬化患者排除PVT[34]，D-二聚体升高则被认为是PVT的标志。但是考虑到肝硬化时肝脏清除D-2聚体的功能下降，DIC或者感染也能导致D-2聚体水平升高等因素，D-二聚体在肝硬化患者中的特异性低于普通人群[9]。

有人报道MELD评分>13可作为肝硬化患者深静脉血栓及门静脉血栓形成的预测指标（HR=2.94，95%CI 1.61-5.47，P=0.001）[35]，这为后续的研究提供了新的研究思路。制定一个合适的评分系统对各个危险因素进行综合，对于在临床实践中预测肝硬化患者发生PVT的风险，发现高危患者是十分有用的。

已发表的文献中各种危险因素与肝硬化患者PVT发生的相关性报告不一。原因可能是研究多为回顾性、小样本量的，纳入和排除标准也有区别，人群来源不同，因此一致性较差。因此为了找到真正与PVT形成相关的危险因素，需要更多设计科学、实施严谨、结果可靠、分析透彻的前瞻性、大样本临床研究。有些指标如蛋白质C水平的检测在目前尚未作为肝硬化患者的常规检查项目，只有明确其是肝硬化患者PVT形成的危险因素，才能在临床实践中合理应用这项检查，以达到最佳的成本效益。对各个危险因素的合理整合，制定精确的预测方法，完善对肝硬化患者的随访流程，及时发现PVT高危患者进行预防和治疗，对提高患者预后及生存质量有很重要的意义。

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