如何克服肝癌血管介入治疗的弊端？

童欢，唐承薇

如何克服肝癌血管介入治疗的弊端？

童欢，唐承薇

作者单位：610041成都市四川大学华西医院消化内科第一作者：童欢，男，3?1岁。研究方向：肝癌和肝硬化血管新生研究

【关键词】肝癌；经导管动脉灌注化疗栓塞术；环氧合酶-2；生长抑素；消融术

What’s the drawbacks of transarterial chemoembolization in treatment of patients with hepatocellular carcinoma

Tong Huan，Tang Chenghui. Department of Gastroenterology，West China Hospital，Sichuan University，Chengdu 610041

【Key words】Hepatocellular carcinoma；Transarterial chemoembolization；Cyclooxygenase-2；Somatostatin；Ablation

在我国，肝癌属常见的消化系统恶性肿瘤。因癌灶位于实质脏器，起病隐匿，症状不典型，早期诊断困难。因确诊时疾病多处于中晚期，抑或合并严重肝硬化，难以耐受根治性治疗手段，如射频消融、肝叶切除术或肝移植术。经导管动脉灌注化疗栓塞术（Transarterial chemoembolization，TACE）是一种微创治疗手段。自1974年Doyon首次报道以来，经过四十年的临床实践，目前已广泛应用于BCLC分级B级的肝癌患者。该技术利用肝癌血供以肝动脉供血为主的特点，通过对肿瘤的供血肝动脉释放栓塞材料，肿瘤因血供减少甚至完全切断而发生缺血坏死，达到治疗肝癌的目的。但TACE在导致肿瘤发生缺血坏死的同时，肿瘤组织缺氧会释放大量炎症介质和细胞因子，促进血管新生，导致肿瘤复发和转移，影响肝癌患者中位生存期。同时，被栓塞的肿瘤病灶会发生明显的炎症反应，影响肝脏功能，引起以发热、腹痛、呕吐等为主要表现的栓塞后综合征，而TACE术后炎症反应与患者生存期有密切的关系[1]。这些术后不良反应降低了TACE的疗效。因此，一系列基础及临床研究试图克服TACE的这些弊端。

1　消融术（Ablation）

消融术通过对肿瘤组织施加化学物质（如酒精、乙酸等）或物理因素（如射频、微波、冷冻等），使其发生坏死，从而达到治疗肿瘤的目的。目前，消融术主要运用于早期肝癌，因其治疗效果与外科手术切除相近，被划归根治性治疗的一种。但对于进展期瘤体较大（＞5 cm）的肝癌，因器械治疗作用范围的限制，常常难以使肿瘤完全发生坏死。TACE虽然适用于进展期肝癌的治疗，但由于肝癌血供丰富、供血动脉可能存在变异等因素的影响，常常难以单纯依靠TACE使肿瘤所有血供被阻断。因此，关于TACE联合消融术治疗进展期肝癌的临床研究大量涌现。Wang et a[2]对1990年1月至2009年7月期间发表的TACE联合射频消融或酒精消融治疗肝癌的文献进行了系统评价，共纳入高质量的随机对照研究10篇。文献中的研究对象均为丧失根治性治疗机会的肝癌患者。联合治疗的1 a、2 a及3 a生存率均优于单一治疗。在复发率方面，联合治疗组明显低于单一治疗组。可见，消融术和栓塞术的联合使用，将这两种微创治疗的优势都得以充分的发挥，大大改善了患者的生存状况。但须注意的是，该文所纳入的大部分研究对象的肝功能为Child A级，少部分为Child B级或C级，因此，Child B级和C级肝癌患者接受消融术和TACE联合治疗时应十分慎重，治疗后出现的严重的急性肝功能损伤或肝功能衰竭可能性较大。

2　索拉菲尼（Sorafenib）

索拉菲尼是以血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）和Raf信号通路为靶点的多激酶抑制剂，能够抑制肿瘤的生长和血管的增殖。该药是第一个应用于肝癌治疗的成熟的靶向药物，受到了广泛的关注。

近年来，已有多项研究陆续开展观察TACE联合索拉菲尼治疗肝癌的疗效。一项对9个随机对照试验的系统评价共纳入900例肝癌患者，其中446例只接受TACE治疗，454例接受索拉菲尼联合TACE治疗，结果提示与单纯TACE治疗比，索拉菲尼联合TACE治疗能降低6 m月和1 a病死率，但不能降低2 a病死率。

3　干扰素-α（Interferon-α，IFN-α）

进展期肝癌患者在TACE术后接受IFN α-1b（3 MU，3次/w）治疗，其中位生存期、肿瘤无进展期、第24 m肿瘤无进展率和第24 m生存率均优于单纯TACE组，但干扰素的不良反应尚未在该研究中进行详细的描述[3]。

4　沙利度胺（Thalidomide）

沙利度胺作为口服镇静、抗炎药物，上世纪50年代因严重致畸作用而被禁用。近年来发现该药具有抗血管新生作用，沙利度胺通过抑制血管新生治疗恶性肿瘤受到关注，但目前尚缺乏TACE联合沙利度胺治疗肝癌的随机对照研究。

Wu et al[4]对55例不能外科手术切除的肝癌患者给予TACE治疗，同时联合服用沙利度胺。沙利度胺由200 mg/d逐渐加量至1000 mg/d。接受该方案治疗的患者中位生存期为27个月，无病生存期为7个月，研究者认为该方案并没有为患者带来明显的生存获益。

5　贝伐昔单抗（Bevacizumab）

肝癌病灶在TACE治疗后发生缺血缺氧时，大量生成HIF-1α，促进VEGF的生成，加速肝癌残留病灶的血管新生。贝伐昔单抗是一种能拮抗VEGF的单克隆抗体，理论上能抑制血管新生而具有治疗肝癌的作用。但近期发表的一项TACE联合贝伐昔单抗治疗进展期肝癌的临床研究[5]中并没有发现上述联合治疗方案的优势。尽管贝伐昔单抗能降低TACE术后诱导VEGF升高，但并不能有效延长生存期。由于该研究样本量小（仅30例），因而需要后期大样本临床研究进一步验证。

6　环氧合酶-2　抑制剂和生长抑素类似物（Cyclooxygenase-2　 inhibitor and　 somatostatin analogue）

环氧合酶-2（COX-2）是花生四烯酸代谢中的一种关键酶，在包括肝癌在内的多种消化系统肿瘤中高表达，参与肝癌的发生发展和血管新生。生长抑素（SST）是一种可使多种细胞生长减缓的调节性多肽，其受体SSTR在肝癌组织中也发现有生长抑素受体（SSTRs）的高表达。COX-2和SSTR在肝癌中的高表达为COX-2抑制剂和生长抑素类似物（SSTA）治疗肝癌提供了理论依据。

本研究团队前期对多株胃癌和肝癌细胞株使用COX-2抑制剂和（或）SSTA处理，证实对胃癌和肝癌具有协同抗肿瘤作用。由此，我们对接受介入栓塞治疗的VX2肝癌兔给予塞来昔布（COX-2抑制剂）和奥曲肽（生长抑素类似物）干预。介入栓塞联合塞来昔布和奥曲肽治疗较单纯介入栓塞组生存期明显延长[（58.8±7.8）天对（48.9±9.1）天）]。联合治疗组肿瘤病灶纤维厚度增厚，而VEGF表达和CD31计数明显下降[6，7]。接着，我们对TACE联合兰瑞肽（生长抑素类似物）和塞来昔布治疗肝癌进行了小样本随机对照试验。初步结果显示，联合治疗组患者较单纯TACE组中位生存期延长1.6倍（17.0月对6.5月），塞来昔布和兰瑞肽的使用使栓塞后综合征发生率由45%下降至14%。

TACE是目前治疗肝癌的重要方法之一，但伴随的一些弊端制约其实际临床疗效。为此，联合或序贯消融术及抑制血管新生药物等新方案仍在不断的探索中。这些探索充满挑战与艰辛，需要更多的临床医生关注和参与，共同推动肝癌血管介入治疗的进展。

【参考文献】

[1]Pinato DJ，Karamanakos G，Arizumi T，et al. Dynamic changes of the inflammation -based index predict mortality following chemoembolisation for hepatocellular carcinoma:a prospective study. Aliment Pharmacol Ther，2014，40（11-12）:1270-1281.

[2]Wang W，Shi J，Xie WF. Transarterial chemoembolization in combination with percutaneous ablation therapy in unresectable hepatocellular carcinoma:a meta -analysis. Liver Int，2010，30 （5）:741-749.

[3]Li MQ，Lu CH，Cheng J，et al. Combination therapy with transarterial chemoembolization and interferon-alpha compared with transarterial chemoembolization alone for hepatitis B virus related unresectable hepatocellular carcinoma. J Gastroen Hepatol，2009，24（8）:1437-1444.

[4]Wu J，Ng J，Christos PJ，et al. Chronic thalidomide and chemoembolization for hepatocellular carcinoma. Oncologist，2014，19（12）:1229-1230.

[5]Britten CD，Gomes AS，Wainberg ZA，et al. Transarterial chemoembolization plus or minus intravenous bevacizumab in the treatment of hepatocellular cancer:A pilot study. BMC Cancer，2012，12:16.

[6]Tong H，Li X，Zhang CL，et al. Octreotide and celecoxib synergistically encapsulate VX2 hepatic allografts following transcatheter arterial embolisation. Exp Ther Med，2013，5（3）:777-782.

[7]Tong H，Li X，Zhang CL，et al. Transcatheter arterial embolization followed by octreotide and celecoxib synergistically prolongs survival of rabbits with hepatic VX2 allografts. J Dig Dis，2013，14:29-37.

（收稿：2015-03-19）

（本文编辑:陈从新）

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DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.02.002

通讯作者：唐承薇,E-mail：shcqcdmed@163.com